【摘 要】
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Blimp1（B lymphocyte induced maturation protein 1）蛋白也称为PRDM1（Positive Regulatory Domain zinc finger protein 1）,是一重要的转录因子,通过调节一系列基因表达,参与B细胞向浆细胞分化。Blimp1蛋白功能异常可导致B细胞向浆细胞分化受阻,继而发生弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffuse Large
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Blimp1（B lymphocyte induced maturation protein 1）蛋白也称为PRDM1（Positive Regulatory Domain zinc finger protein 1）,是一重要的转录因子,通过调节一系列基因表达,参与B细胞向浆细胞分化。Blimp1蛋白功能异常可导致B细胞向浆细胞分化受阻,继而发生弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffuse Large B Cell Lymphoma,DLBCL）,提示Blimp1的抗肿瘤作用。目前的研究提示在恶性B细胞肿瘤中,由于双等位基因丢失或截短型突变及癌基因活化的抑制作用,导致Blimp-1基因表达水平下降甚至丧失,从而参与肿瘤发生。而近期研究发现,蛋白的不稳定性同样可能是导致Blimp1功能缺失的原因之一。2011年Shimshon等首先提出Blimp-1蛋白被sumo-1（small ubiquitin related modifier,sumo）修饰后经过蛋白酶体途径降解,而去sumo化酶SENP-1可恢复Blimp-1蛋白水平。而与Shimshon观点不同的是,2012年Ying等发现,PIAS1（一种sumo的E3连接酶）促进Blimp-1蛋白的sumo-1修饰,从而增强Blimp1的转录活性而非加速其降解。2014年Yang等发现在树突状细胞中,内质网相关蛋白降解途径的E3连接酶Hrd1可促进Blimp-1蛋白泛素化（Ubiquitin,Ub）修饰通过蛋白酶体途径降解。在Blimp-1降解过程中,胞核中发生的sumo化修饰与胞浆Hrd1介导的泛素修饰二者有何关联;在ABC型DLBCL中,这两个途径对于Blimp1的异常降解又有什么贡献等问题尚不清楚。我们研究发现,正常Blimp-1蛋白由胞浆胞核两条相对独立的蛋白酶体途径降解,胞浆由Hrd1介导,胞核由SUMO2/3而非SUMO1修饰启动,两者中以胞核途径为主。近期,我们在一例ABC型DLCBL病人中发现Blimp1存在p.I107R突变,该突变位于蛋白PR/SET结构域中。先前文献已报道了一例Blimp1 p.P84R突变,位于PR/SET结构域周围。与正常Blimp1蛋白相比,上述两个突变蛋白对胞浆降解途径更加敏感,热休克蛋白Hsp70也参与其中。在PR/SET结构域中或周围的突变在使得蛋白无法正常折叠的同时,也使蛋白对于这两条降解途径更加敏感,更易被降解。在肿瘤细胞中同时阻断两个降解途径,可以提高Blimp1蛋白水平,但同时还需要促进Blimp1蛋白入核,最终导致DLBCL细胞周期阻滞或凋亡,从而降低细胞肿瘤性,这也为这类DLBCL患者的治疗提供了新的思路。
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【研究背景】急性髓性白血病（Acute myeloid leukemia,AML）是以造血干/祖细胞克隆性扩增引起的血液系统恶性肿瘤,好发于中老年人,具有发病急,复发率高,存活率低的特点。白血病起始细胞（Leukemia initiating cells,LICs）是AML复发的主要原因,具有自我更新能力和分化能力,对化疗药物耐受。特异性靶向LICs被认为是治疗AML最有前景的策略。前期研究提示免
第一部分 乙酰辅酶A合成酶2在结直肠癌中的表达及其意义目的 探讨乙酰辅酶A合成酶2（acyl-CoA synthetase short-chain family member 2,ACSS2）在结直肠癌中的表达及其意义。方法 在组织芯片上,采用免疫组织化学方法检测74例结直肠癌组织及40例正常结直肠上皮组织标本中ACSS2的表达,结合结直肠癌病人的临床病理特点进行分析。同时应用RNA干扰技术在肠癌
【目的】通过分析小样本高通量胃癌基因表达谱芯片并且结合扩大样本量的临床组织标本及组织芯片验证的方法,寻找胃癌肿瘤中特异性高表达相关基因;评估候选基因DDX18基因在评估胃癌恶性程度及预后判断的临床价值;并通过体内、外实验研究DDX18基因对于胃癌恶性生物学行为的影响,并探讨其作用机制,为开发胃癌治疗的可能新靶点提供实验、理论依据及新思路。【方法】（1）收集2005年12月至2011年12月间于仁济
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