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2001年,我们首次报道了IHH基因的杂合子突变导致了A1型短指(趾)症,患者表型为指节缩短或掌骨缩短,并可能伴有身高缺陷。IHH信号对软骨细胞的增殖和分化都起着关键的调控作用,对内源性骨化的发育也很重要。随后也有大量文献报道了IHH内的杂合子突变导致了该表型。然而到目前为止,关于这些突变是如何导致这些表型的分子机制还是一片空白。本课题中,我们用全长的IHHcDNA及纯化的N-IHH蛋白对三个突变(p.E95K, p.D100E and p.E131K)做了信号检测,第一次对这些突变导致的分子效应做了报道。IHH突变后并没有完全丧失功能,突变IHH蛋白在C3H10T1/2细胞中诱导的通路效应严重受损,表明这些突变可能影响了与受体PTC1之间直接或间接的结合关系。Wt N-IHH蛋白能诱导靶基因Ptc1和Gli1的表达水平显著上升,与体内经典的PTC/SMO/GLI通路途径一致。因此,本研究所提供的信息将有助于阐述这些突变在体内的作用机制。还运用基因芯片技术比较了C3H10T1/2细胞在受到Wt和突变蛋白诱导后基因的表达差异。3个新基因(Sostdc1,Penk1和Igfbp5)被证明的确是IHH信号的靶基因。通过凝胶迁移实验,Penk1和Igfbp5还被证明是GLI1转录因子的新靶基因。SOSTDC1是BMP蛋白的拮抗剂,已经有很多文献表明BMP信号与IHH信号共同协调参与了骨骼发育的调控。Penk1和Igfbp5在骨骼发育当中所起的作用还不明确。我们首次报道Igfbp5和Penk1在小鼠的指节发育中,具有类似于Gdf5的表达模式,都表达于将形成关节的部位,预示着这两个基因可能与关节发育相关,从而也进一步的将IHH信号与关节发育联系起来了。此外还对3个精神分裂症的候选基因(GRIA4,RGS4,GRID1)基于中国汉族人群进行了病例-对照关联分析。没有发现GRIA4以及RGS4内的多态性位点与精神分裂症相关的证据。对GRID1的研究中发现在北方样本组中,rs1902666,rs11591408以及rs999383与精神分裂症之间都存在显著性相关,P值分别为0.0062, 0.000018以及0.00045。