【摘 要】
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目的:弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种恶性程度比较高的淋巴瘤,常规的临床R-CHOP治疗方案效果比较差,无法彻底清除耐药的肿瘤细胞。因此,亟需从发病机理入手对症治疗探索新的利妥昔单抗联合用药方案以增加对复发难治淋巴瘤的治疗效果。在DLBCL患者中可以检测到甲基转移酶G9a、抑癌基因p53及抗凋亡基因Bcl-2等发生突变或者重排,对DLBCL发生发展起到重要作用。因此本研究拟从DLBCL发病机
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目的:弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种恶性程度比较高的淋巴瘤,常规的临床R-CHOP治疗方案效果比较差,无法彻底清除耐药的肿瘤细胞。因此,亟需从发病机理入手对症治疗探索新的利妥昔单抗联合用药方案以增加对复发难治淋巴瘤的治疗效果。在DLBCL患者中可以检测到甲基转移酶G9a、抑癌基因p53及抗凋亡基因Bcl-2等发生突变或者重排,对DLBCL发生发展起到重要作用。因此本研究拟从DLBCL发病机理方面入手,摸索组蛋白甲基转移酶抑制剂DCG066对DLBCL细胞株TMD-8的有效杀伤浓度,进而研究其对DLBCL在细胞增殖、细胞周期、细胞凋亡及铁死亡方面的影响,并对其中作用机制及关键功能分子进行分析。方法:（1）通过CCK-8实验摸索DCG066对TMD-8细胞的有效杀伤浓度。（2）通过Calcein-AM/PI活细胞/死细胞双染实验结合荧光实验来分析DCG066处理后TMD-8活细胞及死细胞的分布情况。（3）通过Annexin-V-FITC/PI双染细胞凋亡试剂盒结合流式细胞术来检测DCG066对TMD-8细胞凋亡的诱导。（4）通过细胞周期检测试剂盒结合流式细胞术检测DCG066对TMD-8细胞周期的抑制作用。（5）通过活性氧检测试剂盒结合流式细胞术检测DCG066对TMD-8细胞活性氧簇（ROS）的诱导。（6）提取RNA,送转录组测序分析细胞凋亡及铁死亡相关基因的差异表达情况。（7）抽提总蛋白,Western Blot实验验证细胞凋亡及铁死亡关键分子表达水平变化情况。（8）采用统计分析软件SPSS 22.0进行数据分析,实验数据用平均值加减标准差（x±s）表示,两组之间比较用t检验,P＜0.05为差异有统计学意义。结果:（1）DCG066处理后,TMD-8细胞活性显著下降,死细胞所占比例显著上升,且呈剂量依赖特性。（2）DCG066处理后,TMD-8细胞中G0/G1期细胞的比例上升,G2/M期（有丝分裂的准备/细胞分裂期）细胞比例下降,细胞周期蛋白Cyclin A2和Cyclin E1表达下调。（3）DCG066处理后,TMD-8细胞凋亡率上升,凋亡抑制基因Bcl-2、BCL2A1及IL3RA表达下调,促凋亡基因p53、Bax、Cleave-Caspase、CTSO、ERN1、DDIT3表达上调。（4）DCG066处理后,TMD-8细胞内ROS水平升高,铁死亡相关基因NOX2、SAT2、HMOX1表达上调、SLC7A11表达下调,铁死亡抑制剂Fer-1可以逆转ROS水平的升高。结论:（1）组蛋白甲基转移酶抑制剂DCG066可有效杀伤DLBCL细胞,且成剂量依赖特性。（2）DCG066可通过下调细胞周期蛋白将DLBCL细胞周期阻断在G2/M期,抑制DLBCL细胞的增殖。（3）DCG066可通过下调凋亡抑制基因表达、上调促凋亡基因表达诱导DLBCL细胞发生细胞凋亡。（4）DCG066可通过上调铁死亡相关基因表达的方式,积累DLBCL细胞内ROS水平,最终导致铁死亡的发生。总之,组蛋白甲基转移酶抑制剂DCG066可通过抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡和铁死亡的方式,发挥杀伤弥漫大B细胞淋巴瘤的作用。
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