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随着人类平均寿命延长，恶性肿瘤对人类健康的威胁日益突出，已成为危害人类健康的常见病和多发病，其发病率和死亡率均位于各类疾病的前列。自上世纪80年代起，肺癌已成为全球范围内发病率最高的恶性肿瘤，其发病率已居男性肿瘤的首位。近年来，女性肺癌的发病率也明显增加。目前，包括中国在内的许多国家，肺癌的发病率和死亡率都居恶性肿瘤的首位。流行病学研究表明，肺癌的发生是环境因素和遗传因素共同作用的结果，尽管80％以上的肺癌可归咎于烟草暴露，但在相同的烟草暴露下，仅不到20％的吸烟者发展为肺癌，提示不同个体对肺癌存在遗传易感性。随着国际人类基因组计划(human genome project，HGP)的测序和单核苷酸多态（single nucleotide polymorphism，SNP）的单体型图谱构建工作的完成，寻找影响肿瘤遗传易感性的SNP已经成为目前的研究热点。近年来，全基因组关联研究(genome wide association study, GWAS)陆续展开，大量分析了基因上各个位点与肺癌的关系，研究发现人类染色体5p15.33区域多个位点的多态性与肺癌的发生相关联。该区域主要有两个已知基因:人类端粒酶逆转录酶基因（human telomerase reverse transcriptase gene，hTERT）和唇腭裂跨膜蛋白1样蛋白基因(cleft lip and palate transmembrane1 like gene，CLPTM1L)。 hTERT是端粒酶的催化亚基，为端粒酶活性的必需和限速成分，其水平决定细胞端粒酶活性;抑制hTERT可降低端粒酶的活性，抑制癌细胞的生长;而hTERT的介入可使正常细胞端粒酶阳性进而延长细胞寿命。端粒酶通过催化端粒合成，保持端粒长度而维持细胞分裂能力，其活性与细胞增殖、衰老及肿瘤分化、浸润、转移能力密切相关。CLPTM1L是在筛选肿瘤顺铂耐药相关基因时被发现的，因为与唇腭裂相关跨膜蛋白1基因(CLPTM1)类似而得名，编码一种跨膜蛋白，在多种肿瘤组织如肺癌、脑胶质瘤、基底细胞癌、乳腺癌等中均有表达。CLPTM1L基因在顺铂抵抗的卵巢癌细胞系中表达上调，而且能诱导顺铂敏感的卵巢癌细胞发生凋亡。 本次研究我们选取TERT rs2736098和CLPTM1L rs401681两个位点的基因多态性，采用病例-对照研究的方法，分析它们与男性肺癌发生风险的关系，并进一步探索暴露危险因素与基因多态性的交互作用，来了解男性肺癌发生的危险因素，有助于肺癌高危人群的筛查、早期诊断和治疗。 实验对象与方法： 本研究采用病例-对照的研究方法，病例来源于沈阳市某三级甲等医院有明确组织病理学确诊的男性肺癌患者共366例，对照则按性别、年龄（±5岁）进行频数成组匹配，选取同期在体检中心体检的健康男性共366例。本研究经中国医科大学伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。采集所有研究对象的静脉血，并收集其人口学资料和相关暴露因素的信息。 应用经典酚-氯仿法提取血液中的DNA，采用实时荧光定量PCR(Taqmanreal-time PCR)方法进行DNA扩增并检测TERT rs2736098和CLPTM1L rs401681位点基因多态性。运用SPSS16.0软件对数据进行处理和统计分析，所有的统计检验均为双侧检验，以P＜0.05作为差异有统计学意义的判断标准。用t检验、x2检验比较人口学特征、相关危险因素暴露、SNP基因型在病例组和对照组之间的分布是否有差异。以单因素Logistic回归模型计算各因素的比值比(OR)及其95％可信区间(CI)，分析两基因多态性与男性肺癌发病风险间的关系。 结果： 与TERT rs2736098位点CC基因型人群相比，携带TT基因型人群发生肺癌的危险性是其1.99倍（OR=1.99，95％CI=1.22-3.23，P=0.006）;携带T等位基因人群发生肺癌的危险性是携带C等位基因人群的1.33倍(OR=1.33，95％CI=1.07-1.65，P=0.011)。TERT rs2736098位点携带T等位基因的人群发生肺腺癌的危险高于携带C等位基因人群，OR=1.36，95％CI=1.01-1.85，P=0.046;携带TT基因型的人群危险性高于携带CC基因型的人群，OR=1.98，95％CI=1.02-3.85，P=0.045;该位点携带T等位基因的人群发生肺鳞癌的危险性是携带C等位基因人群的1.27倍(OR=1.27，95％CI=1.00-1.61，P=0.049);携带TT基因型人群的危险性是携带CC基因型人群的2.05倍(OR=2.05，95％CI=1.19-3.52，P=0.009)。吸烟者患肺癌的危险性升高，OR=2.20，95％CI=1.62-2.97，P=0.000;吸烟指数＞400的男性患肺癌的危险性显著升高，OR=3.20，95％CI=2.27-4.50，P=0.000。与携带TERT CC基因型非吸烟者相比，携带TERTTT基因型非吸烟者发生肺癌的风险是其2.23倍(OR=2.23，95％CI=1.10-4.52，P=0.026);携带CC基因型吸烟者发生肺癌的危险性是其2.61倍(OR=2.61，95％CI=1.63-4.33，P=0.000);携带CT基因型吸烟者发生肺癌的危险性是其2.80倍(OR=2.80，95％CI=1.75-4.48，P=0.000);携带TT基因型吸烟者发生肺癌的危险性是其4.87倍(OR=4.87，95％CI=2.38-9.98，P=0.000)。与携带CLPTM1L CC基因型非吸烟者相比，携带CC基因型吸烟者发生肺癌的危险性是其2.07倍（OR=2.07，95％CI=1.33-3.23，P=0.001）;携带CT基因型吸烟者发生肺癌的危险性是其1.82倍（OR=1.82，95％CI=1.14-2.90，P=0.012）;携带TT基因型吸烟者发生肺癌的危险性是其2.56倍(OR=2.56，95％CI=1.24-5.28，P=0.011)。 结论： 1、TERT rs2736098位点基因多态是男性肺癌发生的易感因素，包括肺腺癌和肺鳞癌。 2、吸烟是男性肺癌发生的危险因素。 3、TERT基因多态、CLPTM1L基因多态与吸烟对男性肺癌的发生存在交互作用。