目的:探讨气管滴注纳米氧化锌颗粒（Zinc Oxide Nanoparticles,ZnO-NPs）是否会引起小鼠肝脏胆固醇生物合成紊乱,并初步探讨引起胆固醇生物合成紊乱的可能机制。方法:选取6-7周龄健康雄性C57BL/6J小鼠36只,适应性喂养一周后随机分成4组:对照组、低剂量组（3μg/动物）、中剂量组（6μg/动物）和高剂量组（12μg/动物）,每组各9只。经气管暴露ZnO-NPs后分别于第1天、第3天、第7天麻醉后处死小鼠,取小鼠的肝组织进行后续实验。常规H&E染色法检测小鼠肝组织的病理学改变;采用试剂盒测定小鼠肝组织中T-CHO的含量;利用Western blot法检测小鼠肝组织中自噬相关蛋白LC-3B、p62、Beclin 1和胆固醇合成相关蛋白HMG-CoA还原酶的表达水平;利用免疫荧光法检测肝组织胆固醇合成相关蛋白SREBP-2的表达水平。为了进一步揭示其潜在的毒性机制,以beclin 1^+/-小鼠为受试对象,并选择与其年龄和体重匹配的相同数量的野生型C57BL/6J健康雄性小鼠作为对照,即beclin 1^+/-小鼠与beclin 1^+/+用12μg/动物的ZnO-NPs进行气管滴注。在ZnO-NPs气管暴露第3天麻醉后处死小鼠,取肝组织进行后续检测。同样的,利用H&E染色法观察小鼠肝组织病理学改变;利用Western blot法检测小鼠肝组织中自噬相关蛋白Beclin 1和胆固醇合成相关蛋白HMG-CoA还原酶的表达水平。结果:与空白对照组相比:1)H&E染色发现小鼠肝组织肝细胞气球样变,中央静脉周围水肿,出现坏死病灶和出血,且肝脏损害程度随剂量增加而增加,在第3天最严重,但在处理后第7天小鼠肝组织病理学损伤有缓解的现象;2)Western blot结果显示:小鼠气管暴露ZnO-NPs后HMG-CoA、LC3B、p62、Beclin 1表达水平增加（P<0.05）;3)免疫荧光结果显示:SREBP-2蛋白表达增加（P<0.05）;4)肝组织T-CHO的表达含量也增加,且随着剂量增加而增加（P<0.05）。小鼠气管暴露ZnO-NPs后,与beclin 1^+/+组小鼠相比:1)beclin 1^+/-小鼠组H&E染色结果发现杂合干扰beclin 1可显著减轻肺部ZnO-NPs暴露对小鼠肝组织的病理损伤情况;2)Western blot结果表明Beclin 1、HMG-CoA还原酶的蛋白水平表达显著降低（P<0.05）,提示beclin 1杂合性缺失可以抑制自噬来减弱HMG-CoA还原酶的表达,减轻ZnO-NPs诱导的肝脏胆固醇生物合成的损害。结论:小鼠气管暴露ZnO-NPs可诱导小鼠肝脏胆固醇生物合成紊乱;beclin 1杂合性缺陷小鼠自噬发生受到抑制,可能减轻ZnO-NPs诱导小鼠肝脏胆固醇生物合成损害。