结直肠癌上皮间质转化及其临床意义的探讨

来源 :大连医科大学 | 被引量 : 2次 | 上传用户:cwzhq
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目的:结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是消化道常见的恶性肿瘤之一,严重危害到人类的生活质量及身体健康。全世界每年有百万以上发病患者,约60万人死于此病。很多结直肠癌患者早期并无明显症状,就诊时因癌细胞已经淋巴或血行广泛转移等因素失去了手术治疗的机会,所以辅助性化疗、放疗成为主要的治疗途径。然,化疗具有对肿瘤细胞特异性差、副作用大、个体差异大。个体化治疗是肿瘤药物治疗的方向。分子靶向药在个体化治疗中发挥着重要的作用。针对结直肠癌的分子靶向药主要是上皮生长因子受体(Epidermal Growth FactorReceptor; EGFR)抑制剂,如西妥昔单抗等。该类药物因对肿瘤细胞特异性强、副作用小,取得了很好的临床应用效果。然而,随着时间的推移,与传统化疗药物相同,此类药物也出现了耐药的问题。目前认为与该类药物耐药性产生的相关机制主要有:1)EGFR受体本身分子结构的变异;2)EGFR受体下游信号的异常激活;3)其他信号传导系统的激活;4)癌细胞上皮间质转化epithelial-mesenchylnaltransition(EMT)。EMT是指上皮细胞在特定的生理和病理条件下向间充质细胞转移分化的现象,主要表现为上皮细胞的上皮标记性蛋白表达丢失和间叶细胞蛋白表达出现。伴随着EMT的发生,癌细胞在对间质侵袭和远隔能力增强的同时,丢失了上皮生长受体抑制剂的作用靶点EGFR,即耐药性产生。因而,检测结直肠癌癌细胞的EMT状况将可能会有助于EGFR抑制剂等分子靶向用药物临床应用的决策。钙粘蛋白(cadherins,Cad)是细胞粘附功能的执行者,其功能是维持组织结构和形态的稳定。在Cad的多种亚型中,上皮型钙粘蛋白(E-钙粘蛋白)与癌的关系最为密切。E-cad的功能是将细胞与细胞间有效的粘附在一起,是上皮组织存在的基础。E-cad表达丢失时,细胞对间质的侵袭性增强,E-cad表达的丢失可作为上皮细胞发生间质转化的标志。波形蛋白(Vimentin)是间叶细胞中细胞的骨架蛋白,几乎在所有的间叶细胞中均有表达,在正常的上皮细胞中无表达,上皮细胞特别是癌细胞,如出现vimentin表达意味着细胞已表现出间叶细胞的特征。因此vimentin可作为细胞出现EMT的另一重要标志。本研究检测了化疗前结直肠癌癌细胞EMT情况,通过分析其与患者临床病理参数间的关系,希望找出结直肠癌EMT相关因素,以期为结直肠癌患者的分子靶向药物治疗及判断预后提供一些帮助。方法:收集结直肠癌标本50例,患者年龄35-88岁,平均年龄61.5岁。男性24例,女性26例。用免疫组化的方法检测结直肠癌癌细胞E-cadherin和vimentin的表达状况,分析E-cadherin及vimentin蛋白表达的不同与临床病理参数间结果均以P<0.05为统计学具有显著意义。结果:结直肠癌50例中癌细胞E-cad表达丢失33例,表达丢失率为66.00%。癌细胞E-cad表达丢失率在高分化腺癌、中分化腺癌与低分化腺癌中分别为50.00%(5/10)、56.67%(19/30)与90.00%(9/10)(P=0.026<0.05);肠壁浸润深度T1期、T2期、T3与T4期分别为36.36%(4/11)、58.82%(10/17)、85.71%(18/21)与100.00%(1/1)(P=0.046<0.05);无淋巴结转移N0期与有淋巴结转移N1期分别为50.00%(14/28)与86.36%(19/22)(P=0.048<0.05);Ki-67蛋白高表达组与低表达组分别为77.78%(28/36)与35.71%(5/14)(P=0.013<0.05)。结直肠癌50例中癌细胞vimentin表达阳性为8例,其表达率为16.00%。癌细胞vimentin表达率在无淋巴结转移N0期与有淋巴结转移N1期分别为3.57%(1/28)与31.82%(7/22(P=0.020<0.05));Ki-67蛋白高表达组与低表达组分别为16.67%(6/36)与14.29%(2/14)(P=0.028<0.05)。癌细胞出现间质转化伴上皮表达丢失共6例(12.00%),分别为高分化腺癌0例(0/10,0.00%)、中分化腺癌1例(1/30,3.33%)与低分化腺癌5例(5/10,50.00%)(P=0.002<0.05);结论:1.原发性结直肠癌癌细胞可出现上皮间质转化(EMT);2.低分化、TNM分期高、有淋巴转移及Ki-67阳性高表达的结直肠癌癌细胞易出现E-cad表达的丢失;3.有淋巴转移及Ki-67阳性高表达的结直肠癌癌细胞易出现vimentin表达;4.结直肠癌EMT可单一表现为癌细胞上皮标记蛋白表达丢失或间叶标记蛋白表达,亦可二者同时存在;5.同时检测E-cad与vimentin蛋白表达对判断结直肠癌癌细胞EMT状态及患者预后具有一定临床指导意义。
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