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肝细胞癌（HCC）是肝癌的主要组织学亚型,具有病程进展快、转移率高、疗效及预后差、死亡率高的特点。目前,HCC的治疗主要以化疗为主,然而,副作用大、价格高、体内生物利用度低的缺陷限制了多数化疗药物的应用。因此,开发廉价抗癌药并探寻其增效减毒的途径已迫在眉睫。为达到以上目的,可从两方面着手:一是从植物中寻找新型高效低毒的抗癌化合物/先导化合物;二是通过化学修饰或开发新型药物递送系统提高抗癌化合物/先导化合物靶向性及活性。本文以抗HCC活性较高的红松松塔60%乙醇浸提物为研究对象,采用多级柱层析,结合抗癌活性跟踪,鉴定了浸提物中主要的抗肿瘤化合物;基于所分离的脱氢枞酸,通过两步化学反应合成了活性颇佳的松二萜衍生物（DD2）,探究了其在Hep G2细胞及BALB/c荷瘤裸鼠中的抗肿瘤作用机制,并评估了其体内安全性。此外,为了提高DD2的药效,制备了适合搭载DD2且具有抗HCC活性的壳寡糖-黑色素复合物（CMC）,并研究了其化学结构及亲和肿瘤细胞膜/细胞核机制。最后,以DD2为化疗药,CMC为芬顿反应催化材料,构建了可联合化疗（CT）与化学动力学疗法（CDT）抑制HCC进展的纳米粒子（CMC-DD2）,并探究了该粒子在Hep G2细胞及荷瘤裸鼠体内发挥CT与CDT协同增效作用机制。抗肿瘤活性跟踪表明15-羟基脱氢枞酸、脱氢枞酸、15-羟基-7-氧代脱枞酸、7α-羟基脱氢枞酸和褐孔菌酸为红松松塔60%乙醇浸提物中主要的抗HCC化合物。此外,DD2对Hep G2细胞的毒性(EC50,4.65μmol/L)强于脱氢枞酸(EC50,254.06μmol/L)及紫杉醇(PTX,EC50,18.95μmol/L),表明聚合多个三环骨架可有效增强脱氢枞酸的抗癌活性。细胞表型实验及western blot结果显示DD2可升高Hep G2细胞的ROS及钙离子水平,诱导DNA损伤,将细胞周期阻滞于G2/M期,触发线粒体功能障碍,并能通过激活Caspase酶级联反应启动包含P53-Puma-Bcl-2/Bax信号通路的线粒体凋亡。利用BALB/c裸鼠构建Hep G2细胞异种移植瘤模型,瘤内给药后,发现DD2可通过诱导DNA损伤并激活线粒体凋亡而抑制肿瘤生长,其药效约为紫杉醇的1.43倍。裸鼠肝肾功检查及主要器官H＆E染色表明DD2安全可靠。结构研究表明CMC具有类石墨的层状结构,其层结构（一级结构）由壳寡糖衍生物、5,6-二羟基吲哚-2-羧酸（DHICA）、5,6-二羟基吲哚（DHI）、多巴衍生物通过共价键连接而成。采用质谱法研究了CMC亲和Hep G2细胞膜/核机制,结果发现CMC可通过结合累积于肿瘤细胞表面的磷脂酰丝氨酸、糖蛋白、糖脂、糖胺聚糖而亲和细胞膜,并可通过与细胞核内/周围的DNA和/或RNA结合蛋白相互作用而靶向细胞核,扰乱细胞增殖和凋亡过程。采用共沉淀法构建了CMC与DD2的纳米粒子（CMC-DD2）,其中,疏水作用、π-π堆积力及氢键共同驱动了自组装,并维持了粒子的稳定。药物控释研究显示CMC-DD2在p H 7.4与6.0缓冲液中的12 h累积释药率分别为5.9%与32.4%,且H2O2刺激可使纳米粒子的释药率分别升至54.8%（p H7.4）与59.3%（p H 6.0）。体外研究表明CMC-DD2在p H 6.5时的入胞量约为p H 7.4时的3.4倍;进入Hep G2细胞的CMC-DD2可发生溶酶体逃逸并靶向细胞核;入核的纳米粒子不仅可通过结合DNA碱基而改变DNA构象,而且能响应胞内ROS释放硝酸根离子、·OH及DD2,进而诱导DNA损伤并启动线粒体凋亡。尾静脉给药后,CMC-DD2可靶向瘤部,其中,纳米化DD2的24 h瘤内累积量约为游离DD2的8倍;CMC-DD2可通过提升ROS水平,破坏DNA结构,激活线粒体凋亡而促进肿瘤消融,其肿瘤抑制率约为游离DD2的5倍。此外,CMC-DD2未明显引发荷瘤小鼠体重减轻、肝肾功能损害及主要器官病变,其体内安全性良好。本文探明了红松松塔60%乙醇浸提物中主要的抗HCC化合物,基于所分离化合物,合成了抗癌活性显著的DD2并揭示了其抗肿瘤机制;制备了DD2的药物载体CMC,并研究了其化学结构及亲和肿瘤细胞膜/核机制;构建了由CMC与DD2组成的电荷翻转、核靶向、胞内可降解、DNA亲和的纳米粒子（CMC-DD2）,并证明了该纳米粒子可通过对肿瘤产生CT与CDT协同增效作用促进肿瘤消融。本研究对新型“高效低毒”化疗药物的发掘及多功能纳米给药系统的设计具有一定的现实意义,同时,也可为肿瘤的靶向及精准治疗提供参考。