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手性药物的研究是目前国际新药开发的主要方向之一,开发手性药物单一对映体的制备或拆分技术也是制药行业亟待解决的重大课题。随着各种类型手性固定相的成功研制及商品化,以手性固定相为分离介质的制备色谱分离技术,如模拟移动床色谱,为单一对映体药物及中间体的获得开辟了新途径,是一种很有应用潜力的拆分技术。本文选取手性抗抑郁药帕罗西汀的关键中间体——帕罗醇和帕罗酮酯为研究对象,采用液相色谱和超临界流体色谱技术对其进行拆分,对色谱技术应用的基础性问题进行研究,开展了如下几方面的研究工作:1.选择对帕罗醇和帕罗酮酯对映体有较好拆分能力的手性固定相,考察流动相改性剂（包括乙醇、正丙醇和异丙醇）对色谱分离的影响,优化色谱条件,初步探讨其色谱拆分过程的手性识别机理。实验结果表明:帕罗醇和帕罗酮酯对映体在Chiralpak AD多糖手性固定相上均有较好的分离效果,帕罗酮酯对映体在Kromasil CHI-TBB酒石酸二酰胺类手性固定相上基本实现基线分离;对映体的保留因子和分离度均随改性剂含量的增加而下降,对分离因子的影响很小,帕罗酮酯在Chiralpak AD柱的保留因子随流动相极性增加反而下降的反常现象也表明氢键作用并非其主要的手性识别机理。2.以集总动力学模型为基础,利用线性色谱的矩量分析法测定不同色谱条件下帕罗醇和帕罗酮酯对映体在Chiralpak AD和Kromasil CHI-TBB手性固定相上平衡常数、轴向扩散系数以及总传质系数等模型参数。结果表明:温度变化对轴向扩散系数的影响很小,在Chiralpak AD柱上的轴向扩散系数约为10-5数量级（cm2/s）,帕罗酮酯在Kromasil CHI-TBB柱上的轴向扩散系数为10-4数量级（cm2/s）;本文的色谱过程属快速传质过程,理论等板高度（HETP）的50%以上来自轴向扩散;所测模型参数基本能近似描述本文的手性色谱分离过程。3.建立了一套动态法在线测定固体溶质在超临界流体中溶解度的实验装置和方法,测定了8～24MPa、308.15～328.15K范围内,帕罗醇和帕罗酮酯在超临界二氧化碳中的溶解度数据。在实验范围内,帕罗醇的摩尔分率溶解度在7.27×10-5至1.184×10-3之间;帕罗酮酯的摩尔分率溶解度在3.38×10-4至4.57×10-3之间。溶解度随着压力的上升、密度的增加而增大,等密度下溶解度随温度升高而增大。帕罗醇和帕罗酮酯的溶解度等温曲线均存在交叉点,交叉压力分别为13 MPa和14 MPa。分别采用Peng-Robinson（PR）状态方程模型和Kumar-Johnston、Chrastil以及Méndez-Santiago-Teja等半经验式方程对溶解度数据进行关联,状态方程模型关联效果较差,总体平均相对偏差（AARD）在10%以上,最高将近达29%;在三个半经验式方程中,Kumar-Johnston模型的关联效果最好,最大AARD值只有6.59%,Chrastil模型和Méndez-Santiago-Teja模型的关联效果相当,最大AARD值分别为10.12%和10.70%。4.研究帕罗西汀中间体在超临界流体色谱中的分离规律,以Chiralpak AD柱为固定相,考察改性剂类型（包括甲醇、乙醇和异丙醇）、温度和压力对保留因子、分离因子和分离度的影响规律。结果表明对映体的保留因子均随着改性剂含量的增加而显著下降,当改性剂含量大于10%（v%）时,保留因子的下降趋势变缓;分离帕罗酮酯时,异丙醇作改性剂的分离度和分离因子均最大,分离帕罗醇对映体时,甲醇是最佳的改性剂。保留因子和分离度均随压力的增加而减小,异丙醇作改性剂时,保留因子随温度的升高而增大;甲醇作改性剂时,压力＜18MPa下保留因子随着温度的升高而增大,压力≥18MPa下保留因子随着温度的升高而减小。分离因子几乎不受压力变化的影响,随着温度的升高而下降,低温对分离有利。5.借鉴液相色谱分离过程的集总动力学模型,提出将轴向扩散对色谱峰展宽的贡献归结于表观总传质系数,由线性色谱的理论等板高度方程对总传质系数进行估算。采用特征点洗脱法研究SC-CO2状态下（+）和（-）-帕罗醇对映体在Chiralpak AD手性固定相的吸附平衡关系,实验结果表明吸附量随压力的升高而减小,而温度升高吸附量的变化很小。结合所得的传质参数与吸附平衡关系,通过色谱模拟预测色谱流出曲线,其结果与实验点吻合良好。