【摘 要】
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背景:慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)的病理生理进程与肺部结构细胞损伤及慢性气道炎症密切相关。肌微管素相关蛋白14(Myotubularin-related protein 14,MTMR14)已被证实可参与细胞凋亡、炎症及自噬等诸多与COPD密切相关的生物学过程。然而,MTMR14在COPD发病中的作用机制仍不明确。目的:探
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背景:慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)的病理生理进程与肺部结构细胞损伤及慢性气道炎症密切相关。肌微管素相关蛋白14(Myotubularin-related protein 14,MTMR14)已被证实可参与细胞凋亡、炎症及自噬等诸多与COPD密切相关的生物学过程。然而,MTMR14在COPD发病中的作用机制仍不明确。目的:探究MTMR14在COPD发病中的作用及可能机制。方法:首先,在人体水平探究MTMR14在非吸烟非COPD、吸烟非COPD及吸烟COPD患者肺组织中的差异性表达,免疫组织化学及免疫组织荧光明确MTMR14在肺组织中的表达定位。其次,利用香烟烟雾提取物(Cigarette smoke extract,CSE)刺激人支气管上皮细胞(Human bronchial epithelial cells,HBE),并通过酶联免疫吸附法、流式细胞学、及免疫蛋白印迹技术,在细胞水平探究过表达MTMR14对炎症因子释放及细胞凋亡的影响,同时以线粒体功能为落脚点初步探讨MTMR14发挥生物学调控作用的可能机制。最后,利用C57BL/6J小鼠构建COPD小鼠模型,在动物水平进一步验证MTMR14对COPD小鼠慢性气道炎症、肺气肿的调控及对线粒体损伤的影响。结果:与对照组相比,COPD患者肺组织中MTMR14表达降低。免疫组织化学及免疫组织荧光结果示,MTMR14广泛表达于肺内多种细胞中,且在结构细胞中以气道上皮细胞的下调更为显著。在体外细胞实验中,CSE刺激使MTMR14在HBE细胞中的表达下调。当过表达MTMR14使这种降低被恢复后,CSE诱导的炎症因子释放以及细胞凋亡的增多均得到了抑制。另外,MTMR14过表达在一定程度上通过抑制CSE诱导的线粒体结构损伤、活性氧异常生成、线粒体膜电位降低及线粒体自噬过度激活等过程改善了线粒体功能。在COPD小鼠模型中,MTMR14过表达可以抑制小鼠支气管周围炎症细胞浸润,降低支气管肺泡灌洗液中IL-6和KC水平。同时,MTMR14过表达抑制了肺组织中结构细胞凋亡,改善了肺气肿形成,延缓了肺功能下降。不仅如此,MTMR14过表达对线粒体功能的改善作用也部分程度得到再次验证。结论:MTMR14参与了COPD慢性气道炎症及肺气肿的发生发展,对线粒体功能的改善是其发挥生物学作用的可能机制之一。
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