【摘 要】
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目的:免疫治疗在晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的治疗中已经显示出令人欣喜的疗效。免疫疗法与抗血管生成疗法的结合在晚期非小细胞肺癌的多线治疗中也显示出优势。然而,用于预测和监测这种联合治疗效果的潜在生物标志物仍然不确定。本研究拟对接受免疫治疗联合抗血管生成治疗的晚期非小细胞肺癌患者在治疗过程中的相关生物标志物进行检测,以探索影响联合治疗预后因素的
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目的:免疫治疗在晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的治疗中已经显示出令人欣喜的疗效。免疫疗法与抗血管生成疗法的结合在晚期非小细胞肺癌的多线治疗中也显示出优势。然而,用于预测和监测这种联合治疗效果的潜在生物标志物仍然不确定。本研究拟对接受免疫治疗联合抗血管生成治疗的晚期非小细胞肺癌患者在治疗过程中的相关生物标志物进行检测,以探索影响联合治疗预后因素的相关生物标志物。方法:在这项前瞻性研究中,我们共招募了 22名晚期非小细胞肺癌患者,这些患者既往接受了化疗、放化疗、靶向治疗、手术以及其他组合疗法,均宣告失败。后续这些患者接受PD-1抑制剂（Camrelizumab,卡瑞利珠单抗）联合抗血管生成药物（Apatinib,阿帕替尼）进行治疗。通过对这些患者的临床特征、外周血循环肿瘤 DNA（circulating-tumor DNA,ctDNA）、外周血肿瘤突变负荷（tumor mutational burden,TMB）、影像学变化、生存情况等进行分析,我们初步发现了免疫疗法联合抗血管生成治疗的预后相关标志物。结果:由独立放射影像学评估得出,接受免疫治疗联合抗血管生成治疗的22名晚期非小细胞肺癌患者的客观缓解率（objective response rate,ORR）为22.70%,中位无进展生存期（progression-free survival,PFS）是5.25个月。另外我们发现高浓度的循环游离 DNA（circulating-free DNA,cfDNA）（HR=27.75,P=0.003）,MIKI67 突变（HR=114.11,P=0.009）和疾病超进展（hyper-progressive disease,HPD）相关的基因突变（HR=36.85,P=0.004）是影响免疫联合抗血管治疗预后的独立危险因素,并且与PFS呈显着相关性。ctDNA的突变状态也是PFS的预测指标。相比之下,血液肿瘤突变负荷（blood tumor mutational burden,bTMB）无法将这种联合治疗的临床获益进行分层（HR=0.81,P=0.137）。此外,我们发现ctDNA中的等位基因变异分数（variant allele fraction,VAF）是反应免疫联合抗血管治疗效果的敏感指标,因此可用于监测肿瘤的缓解或进展。综上,ctDNA浓度,MIKI67突变和HPD相关的基因突变是多线免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors,ICIs）与抗血管生成药物联合治疗晚期NSCLC的独立危险因素和PFS的预测因子。ctDNA或许可以作为未来的一种监测PD-1抑制剂联合治疗疗效和预测PD-1抑制剂联合治疗预后的新型生物标志物。
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