目的肺癌常年占据肿瘤发病率及死亡率首位,其中非小细胞肺癌是其主要的病理类型。2018年6月以来,免疫疗法成为继手术、放化疗之后的重要治疗手段。中医药治疗肺癌是我国的特色,具有延长生存期、改善生活质量等优势。本研究描述首次接受PD-1抑制剂治疗的中晚期非小细胞肺癌患者中医证型特点,并通过对患者病理类型、临床分期以及疗效评价探讨与中医证素之间的关系,为进一步中医药联合免疫检查点抑制剂治疗中晚期非小细胞肺癌患者提供一定依据。方法采用前瞻及回顾性研究方法收集2018年6月1日至2019年12月31日于北京中医药大学东直门医院、北京桓兴肿瘤医院、中国医学科学院肿瘤医院、中日友好医院以及中国中医科学院望京医院等五家医院首次使用PD-1抑制剂治疗,且时间不少于2个月的非小细胞肺癌患者,筛选出符合纳入标准的病例,采集基础信息、病史、中医证型、症状、疲乏评分、KPS评分及相关检查等基本资料,观察治疗前后中医证素、证型、症状、疲乏评分、KPS的变化,分析疗效、病理类型、临床分期与中医证素之间的关系以及疗效与病理类型、临床分期之间的关系。结果本研究共纳入符合纳排标准57例中晚期非小细胞肺癌患者,其中脱落4例,脱落原因为拒绝随访,纳入统计的病例共53例。1.一般情况①年龄范围为41岁至86岁,平均年龄63.81±9.31岁,中位年龄62岁;男性42例,女性11例,男女比例为3.81:1。②病理类型中腺癌患者26例(49.05%);鳞癌患者25例(47.17%);大细胞癌患者1例(1.89%),腺癌联合大细胞癌1例(1.89%)。③临床分期中ⅢA期8 例(15.09%);ⅢB期 5 例(9.44%);ⅢC期4 例(7.55%);Ⅳ期36例(67.92%)。④吸烟史中既往不吸烟患者21例(39.62%);吸烟20年患者3例(5.66%);吸烟30年患者7例(13.21%);吸烟40年患者18例(33.96%);吸烟50年4例(7.55%)。⑤治疗方案为单用PD-1抑制剂的患者16例(30.19%);PD-1抑制剂联合化疗26例(49.06%);PD-1抑制剂联合靶向5例(9.43%);PD-1抑制剂联合化疗及靶向(以下称多药联合组)6例(11.32%)。2.整体情况舌脉:治疗前以淡红、淡白、红、裂纹为主要舌质,薄白、白腻、黄腻为主要舌苔,细、滑、弦脉为主要脉象。治疗后淡红舌、白厚苔减少,红舌、裂纹、薄黄苔、无苔增多,滑脉减少,细脉、数脉增加。证素及证型:治疗前后相比,治疗后血虚、阴虚、痰热证及复杂证素(三种及三种以上证素)增多,气虚、痰湿、血瘀及两种证素的减少,其中变化最明显的是血虚证增多,血瘀证减少;证型方面,治疗后气虚血瘀、痰瘀互结(包括痰湿血瘀及痰热血瘀)、气虚痰阻(包括气虚痰湿及气虚痰热)、阳虚血瘀证减少,气血两虚、阴阳两虚证增加。相关性:证素方面,各证素与疗效、病理类型及临床分期均无相关性。疗效方面,临床分期与疗效有相关性,而病理类型与疗效无相关性。症状及评分:在症状积分方面,治疗后患者大部分症状表现都有好转,但如痰血、饮食减少等表现较用药前增多,症状积分在治疗前后的变化显示无统计学意义。在疲乏量表方面,治疗后轻度及无疲乏患者增多,中度疲乏患者减少,经统计分析显示治疗前后疲乏积分改善无统计学意义。KPS方面,治疗后评分为80分及90分人增多,60分患者增多,经统计分析显示治疗前后KPS积分改善无统计学意义。3.单用PD-1抑制剂舌脉:治疗前患者舌质以淡白、淡红及红为主,舌苔以薄白、黄腻为主,治疗后患者舌质方面无明显变化,舌苔方面薄白、黄腻苔减少,白腻、薄黄苔增多。脉象方面显示,治疗前后脉象方面变化不显著。证素及证型:治疗前后相比,治疗后阴虚、阳虚及两种证素减少,复杂证素增多;证型方面,治疗后气虚血瘀、气虚痰阻证(主要为气虚痰湿证)增加,阳虚血瘀、气阴两虚证减少。相关性:证素方面,各证素与临床疗效、病理类型及临床分期均无相关性。临床疗效方面,疗效与病理类型及临床分期无相关性。症状及评分:在症状积分方面,治疗后患者大部分症状表现好转,饮食减少及口咽干燥较治疗前稍多,症状积分在治疗前后的变化显示无统计学意义。在疲乏量表方面,前后比较发现疲乏程度较治疗前加重1例,经统计分析显示治疗前后疲乏积分改善无统计学意义。KPS方面,整体KPS评分较稳定,经统计分析显示治疗前后KPS积分改善无统计学意义。4.PD-1抑制剂联合化疗舌脉:治疗后与治疗前比较,舌质方面,患者淡红、淡白舌减少,红舌、裂纹舌增多;舌苔方面,薄白、黄腻增多,白厚苔减少;脉象方面,数脉增多,滑脉、弦脉减少。证素及证型:治疗前后相比,证素方面,治疗后气虚、痰湿、血瘀证减少,阴虚、痰热证增多;证型方面,治疗后患者气虚血瘀、痰瘀互结、气虚痰阻证减少,气阴两虚证增加。相关性:证素方面,各证素与疗效、病理类型及临床分期均无相关性。临床疗效方面,疗效与病理类型及临床分期无相关性。症状及评分:在症状积分方面,治疗后患者气促、口干咽燥及便秘症状明显减轻,症状积分在治疗前后的变化显示无统计学意义。在疲乏量表方面,治疗后患者疲乏情况明显好转,无恶化情况,统计分析显示治疗前后疲乏积分改善无统计学意义。KPS方面,整体KPS评分较稳定,经统计分析显示治疗前后KPS积分改善无统计学意义。结论1.总体证型特点基于本研究结果概括出含PD-1抑制剂治疗前后的中医证型,治疗前后均以气虚、痰湿、血瘀为主要证素,但治疗后血虚、阴虚、痰热证及复杂证素增多,气虚、痰湿、血瘀及两种证素减少,其中变化最明显的是血虚证增多,血瘀证减少。证型方面,治疗前后均以气虚血瘀、痰瘀互结及气虚痰阻为主要证型,经治疗后三组证型减少,气血两虚、阴阳两虚证增加。结合舌脉推测含PD-1抑制剂治疗伤阴、耗血。2.分层特点单用PD-1抑制剂组中,证素方面,治疗前后均以气虚、痰湿、血瘀为主要证素,治疗后阴虚、阳虚减少。证型方面,气虚血瘀、气虚痰阻证(主要为气虚痰湿证)增加,阳虚血瘀、气阴两虚证减少,结合舌脉推测单用PD-1抑制剂治疗后增加中医寒证。PD-1抑制剂联合化疗组中,证素方面,治疗后气虚、痰湿、血瘀证减少,阴虚、痰热证增多。证型方面,治疗后患者气虚血瘀、痰瘀互结、气虚痰阻证减少,气阴两虚证增加,故PD-1抑制剂联合化疗治疗后患者以气阴两虚为主要变化趋势,有伤阴内热的倾向。3.其他方面在相关性方面,含PD-1抑制剂在整体疗效方面与临床分期有相关性,结合临床实践考虑,患者临床分期越早疗效越好。中医证素与疗效、临床分期及病理类型均无相关性。在症状、KPS评分以及疲乏量表方面,治疗后总体情况表现为稳定或改善。在单用PD-1抑制剂组中,所有症状评价为有效或稳定且疗效评价为SD的患者有5人,占该组总人数31.25%;在PD-1抑制剂联合化疗组中,所有症状评价为有效或稳定且疗效评价为PR或SD的患者有18人,占该组总人数69.23%,故PD-1抑制剂联合化疗较单用PD-1抑制剂在中晚期非小细胞肺癌患者中获益率更高。