前期研究提示cTnI表达下降与小鼠心脏舒张功能障碍有关，而cTnI及胚胎型肌钙蛋白I（ssTnI）表达过程中有表观遗传学机制尤其是组蛋白乙酰化修饰的参与。为此提出疑问：改变ssTnI和cTnI启动子区域的H3乙酰化水平是否可以成为调控ssTnI和cTnI表达的靶点，提高cTnI表达和（或）重启ssTnI能否改善舒张功能。SAHA是广谱的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，能有效提高细胞组蛋白H3乙酰化水平。本研究试图利用HDAC介导的表观遗传修饰手段提高cTnI和（或）ssTnI水平，以期改善限制型心肌病模型的舒张功能。　　第一部分组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA在C57BL/6小鼠体内研究的最适干预剂量　　目的：　　SAHA是广谱的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其在C57BL/6小鼠体内干预剂量未明确，需要探索SAHA在体内对组蛋白乙酰化水平干预的最适剂量。　　方法：　　为探索最适干预剂量，随机选取18只成年雄性C57BL/6小鼠并分为正常对照组（Normal）、DMSO1μl/g组、SAHA干预组（10μg/g、25μg/g、50μg/g、100μg/g），分别给予相应试剂进行皮下注射7天，正常对照组以等量生理盐水皮下注射。通过Western Blotting技术检测其心肌组织组蛋白H3的乙酰化水平。　　结果：　　50μg/g和100μg/g SAHA干预组的乙酰化水平与正常对照组、DMSO组、10μg/g SAHA组、25μg/g SAHA组升高，且有显著性差异（P＜0.05），而两组间未见统计学差异（P＞0.05）。　　结论：　　组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA最适干预剂量为50μg/g。　　第二部分 cTnI R193H限制型心肌病模型小鼠的繁殖　　目的：　　cTnI R193H限制型心肌病模型小鼠主要表现为舒张功能障碍，是研究限制型心肌病舒张功能障碍的有力工具。本部分主要对模型小鼠进行繁殖，并对模型小鼠心脏舒张功能进行验证。　　方法：　　随机选取成年cTnI R193H雌、雄小鼠以2：1合笼，密切观察雌鼠阴栓，并在发现阴栓后分笼饲养。仔鼠出生后第十天做标记并剪取鼠尾以提取其DNA，PCR扩增后琼脂糖凝胶电泳确定其基因型，剔除正常基因型仔鼠，SPF清洁级动物房饲养至成年供下一步实验使用和品种保育。随机选取3月龄C57BL/6正常小鼠4只，为正常对照组。应用小动物高频超声对小鼠心功能进行评价。　　结果：　　cTnI R193H组较Normal组IVRT、DT、Tei增加（P＜0.05），LVIDd和LVVd、E、A、E/A无显著性差异，LVFS、LVEF、SV、CO无显著性差异。　　结论：　　cTnI R193H小鼠表现为舒张功能受损，模型确切。　　第三部分组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA对限制型心肌病舒张功能的作用　　目的：　　肌钙蛋白I突变可导致限制型心肌病，其亚型ssTnI出生后逐渐关闭和cTnI在老龄化过程中的生理性下降均伴随着启动子关键区域乙酰化H3水平下降。利用组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA是否可以调控cTnI和ssTnI表达，从而影响限制型心肌病舒张功能并未明确。本部分对cTnI R193H限制型心肌病模型小鼠进行两个月长时程SAHA干预，了解其心脏舒张功能改变情况，并对其潜在机理进行探究。　　方法：　　选取3月龄cTnI R193H雄性小鼠16只，随机分为SAHA干预组（6只）、DMSO组、CTRL空白对照组三组。SAHA组每天以50μg/g SAHA皮下注射，干预2月；DMSO组以同样剂量的DMSO进行注射，CTRL组则以1μl/g生理盐水进行干预。干预期满后对小鼠进行超声心动图检测评估其心脏舒张功能。应用Western Blotting检测小鼠心肌组织组蛋白H3乙酰化水平以及ssTnI与cTnI蛋白表达水平的变化， RT-PCR检测TNNI1、TNNI3、ATP2A2、HDAC1、HDAC2、HDAC3基因的mRNA水平，染色质免疫共沉淀（CHIP）技术检测cTnI启动子区域H3乙酰化水平。　　结果：　　1）SAHA干预组心肌组织组蛋白H3乙酰化水平和cTnI启动子关键区域H3乙酰化水平较CTRL组升高且存在显著性差异。　　2）SAHA干预组相对CTRL组IVRT、DT、Tei指数增加（P＜0.05），E、A降低（P＜0.05），E/A无显著性差异。LVFS、LVEF、SV、CO降低（P＜0.05）。　　3）SAHA干预组和CTRL组、DMSO组cTnI蛋白表达无显著性差异，ssTnI未检测到，ssTnI编码基因TNNI1、cTnI编码基因TNNI3、SERCA2A编码基因ATP2A2、HDAC1、HDAC2、HDAC3基因表达无显著性差异。　　结论：　　1）SAHA干预可以上调cTnI R193H小鼠心肌组织组蛋白H3乙酰化水平和cTnI启动子关键区域H3乙酰化水平。　　2）SAHA对cTnI R193H小鼠舒张功能可能没有改善作用，甚至会损害其舒张功能和收缩功能。　　3）SAHA可能对cTnI和ssTnI的蛋白表达和TNNI1、TNNI3、ATP2A2、HDAC1、HDAC2、HDAC3的mRNA水平没有影响。