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细胞作为生命的基本单元,其材料力学特性的表征与分析对于细胞生物学的研究不可或缺。细胞水平生物力学信息的有效检测与获取对于细胞信号转导,细胞生理状态无标记跟踪以及疾病早期诊断与个性化治疗均有重要价值。因此细胞生物力学是当前生物学研究领域的一大热点。 原子力显微镜(AFM)技术的发明与发展为我们提供了一种表征细胞水平力学信息的有效手段,使得细胞生物力学研究取得许多突破性进展。利用AFM的超高空间和力分辨率,不同种类细胞的杨氏模量已经被估算出来。研究表明癌细胞的杨氏模量普遍低于正常细胞,这为细胞水平的癌症诊断提供了思路。AFM对活细胞的表征结果还表明细胞表现出动态力学特性。 得益于技术的发展,细胞生物力学信息的表征与解析已经硕果累累;但仍有若干问题亟待解决。首先,从实验数据分析估算细胞杨氏模量的过程是开环的,即所得到参数的有效性无法保证。因此,细胞力学信息解析过程存在准确性问题。其次,目前通用的分析AFM探针与细胞间相互作用的赫兹模型假设细胞为线弹性材料,而已经有越来越多的研究表明细胞表现出显著的动态机械特性。所以,现在通用的分析细胞力学信息的模型存在可靠性问题,即正确性问题。最后,大量的研究都假定细胞是静态的,而忽略了细胞随时间动态变化过程对其机械性质的影响。因此,当前细胞生物力学研究还存在静态性问题。 针对细胞生物力学研究存在的突出问题,本文在系统研究分析AFM表征细胞力学信息过程的基础上,开展了如下的研究工作。 (1)细胞机械特性参数反馈校准方法:针对传统细胞力学参数估算的开环特点,本文提出了一种基于有限元仿真的反馈迭代参数校准方法。假定细胞为粘弹性材料,我们采用该校准方法从AFM表征结果分析得到了细胞的粘弹性参数;并进一步验证了所获取参数的可靠性。 (2)细胞动态机械特性本质的判别研究:针对传统赫兹模型不能正确处理细胞机械特性本质的问题,考虑细胞表现出的明显动态力学特征,本文从理论分析,数值仿真以及实验验证三个层次分析比较了粘弹性和多孔弹性两种动态材料力学模型对描述细胞的适用性。结果表明,细胞的机械特性本质是多孔弹性,而非粘弹性。在多孔弹性假设下,本文进一步分析获取了不同细胞的多孔弹性参数。 (3)细胞核动态机械特性的表征与分析:本文利用AFM表征了离体细胞核的机械特性。实验结果表明细胞核也存在明显的动态力学特征,并且其机械特性本质更接近于多孔弹性。本文分析估算了不同细胞细胞核的多孔弹性参数。 (4)细胞动态机械特性的随细胞分裂过程的变化规律研究:针对传统细胞力学表征方法将细胞静态化处理的缺陷,本文利用AFM动态跟踪了活细胞在不同分裂阶段的机械特性。研究结果表明:不同生理阶段的细胞机械特性差异明显。处于分裂中期阶段的球形细胞表现为线弹性,而处于分裂间期以及分裂末期的细胞表现为多孔弹性。本文还对比了肿瘤细胞与正常细胞机械特性随时间变化的规律,发现肿瘤细胞在整个分裂周期中都表现出动态机械特性,且其机械特性本质是多孔弹性。 通过相关研究工作,本文完善了细胞生物力学信息检测手段,深化了对细胞机械特性的认识,拓宽了生物力学的研究领域。