【摘 要】
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背景:阿尔兹海默病（AD）是一种神经系统退行性疾病,具有两大病理学特征,为β淀粉样蛋白沉积形成的老年斑和tau蛋白异常过度磷酸化形成的神经纤维缠结。趋化因子样受体1（CMKLR1）是一种常见于单核免疫细胞和脂肪细胞的G蛋白偶联受体,其在脂肪形成和肺部免疫疾病中的研究报道较多。尽管CMKLR1在脑内也有表达,但在神经系统中的研究却很少有报道。我们实验室的前期研究结果表明,CMKLR1是Aβ的功能性受
【基金项目】
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国家自然科学基金,项目批准号:81571027,81870835；
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背景:阿尔兹海默病（AD）是一种神经系统退行性疾病,具有两大病理学特征,为β淀粉样蛋白沉积形成的老年斑和tau蛋白异常过度磷酸化形成的神经纤维缠结。趋化因子样受体1（CMKLR1）是一种常见于单核免疫细胞和脂肪细胞的G蛋白偶联受体,其在脂肪形成和肺部免疫疾病中的研究报道较多。尽管CMKLR1在脑内也有表达,但在神经系统中的研究却很少有报道。我们实验室的前期研究结果表明,CMKLR1是Aβ的功能性受体。在这里,我们进一步深入探究CMKLR1在阿尔茨茨海默病中的作用及机制。方法:采用两种AD小鼠模型,即APP/PS1转基因AD模型及侧脑室（intracerebroventricular,ICV）注射链脲菌素（streptozotocin,STZ）AD模型。将Cmklr1基因敲除小鼠与APP/PS1转基因小鼠杂交得到APP/PS1转基因的Cmklr1基因敲除小鼠,及采用Cmklr1基因敲除小鼠建立ICV-STZ模型小鼠,研究CMKLR1缺失对阿尔兹海默病的影响。采用水迷宫实验（morris water maze）检测学习记忆能力、旷场实验（open field）检测焦虑程度、十字高架实验（high plus）检测空间探索能力、转棒式疲劳实验（rotaord）检测运动平衡能力;采用蛋白免疫印迹实验（western blot,WB）对两种模型小鼠脑内tau蛋白磷酸化水平进行检测;采用免疫荧光方法（immunofluorescence,IF）检测小鼠脑内Aβ沉积,APP、CMKLR1和MAP2（microtubule-associated protein 2）的表达,以及胶质细胞的活化;采用高糖诱导SH-SY5Y细胞tau蛋白过度磷酸化,加入CMKLR1拮抗剂,验证CMKLR1对tau的直接作用;建立ICV-TAU小鼠模型验证CMKLR1在tau传播（tau seeding）中的作用。结果:Cmklr1基因敲除显著增加APP/PS1转基因小鼠的存活率,增强了以上两种模型小鼠的学习记忆能力及运动平衡能力,对小鼠的焦虑状态无影响;Cmklr1基因敲除显著增加了APP/PS1双转基因小鼠皮层和海马区Aβ斑块的数量,同时增加小鼠脑内可溶性Aβ1-40和Aβ1-42的含量;Cmklr1基因敲除促进了两种模型小鼠脑内星形胶质细胞的激活;Cmklr1基因敲除的APP/PS1双转基因小鼠与模型组相比,脑内海马区小胶质细胞减少,皮层区增加;Cmklr1基因敲除缓解了两种模型小鼠脑中的tau蛋白异常磷酸化水平;并且,Cmklr1基因敲除减轻了APP/PS1双转基因小鼠脑内MAPK信号通路的抑制;通过细胞实验发现,抑制CMKLR1能够缓解高糖引起的SH-SY5Y细胞内tau蛋白的过度磷酸化;Cmklr1基因缺失抑制了ICV-TAU模型小鼠海马和皮层区tau蛋白的过度磷酸化。结论:这些结果表明CMKLR1缺失能够改善AD产生的认知障碍;CMKLR1可通过调节可溶性Aβ水平和胶质细胞的清除功能影响Aβ的沉积;CMKLR1能够调控tau蛋白的磷酸化水平;并且通过tau seeding影响磷酸化tau蛋白的传播。因此,对CMKLR1功能的调控可能有助于AD的预防及治疗。
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