microRNA调控中枢神经系统胆固醇代谢和认知功能的机制研究

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大脑是胆固醇含量最高的器官,大脑仅占人体重量的2%,但胆固醇却占总胆固醇量的25%,胆固醇对维持大脑的结构和功能十分重要。microRNAs(miRNAs)是一类由21-25个核苷酸组成的单链非编码RNA分子,其主要通过调控mRNA的稳定性以及翻译调控基因表达。研究表明miRNA可以在转录后调控细胞胆固醇水平。我们的研究发现,miR-199a可以通过直接结合ABCA1 mRNA 3’UTR来抑制其表达,从而调控神经元内的胆固醇水平。在小鼠海马组织过表达miR-199a,可以导致ABCA1表达水平下降和胆固醇水平的升高,更重要的是突触相关蛋白synaptophysin和PSD95表达水平以及小鼠的认知功能也有着显著的增强。反之,海马组织敲低miR-199a的小鼠认知能力显著减弱。同时发现阿尔茨海默症(AD)模型鼠海马组织miR-199a表达水平有着显著降低,而通过回补miR-199a能够部分恢复AD模型鼠的认知功能。miRNA介导的这种对胆固醇的调控作用不仅可以发生在一种类型的细胞中,也可以通过跨细胞的方式来实现。我们研究发现,星形胶质细胞可以分泌大量的miRNAs,这些miRNAs通过载脂蛋白E(ApoE)运输到神经元。进入神经元的这些miRNAs能够特异性地下调胆固醇生物合成过程相关的基因表达水平。神经元胆固醇合成过程受到抑制,最终导致胆固醇合成原料乙酰辅酶A(Acetyl-CoA)的积累。累积的Acetyl-CoA进入细胞核促进组蛋白乙酰化,增强早期应答基因的转录以及后续的表达水平,进而提高小鼠的学习记忆相关的认知功能。而在海马脑区的星形胶质细胞内特异性敲低ApoE的水平,可以导致小鼠的学习记忆相关的认知能力下降。miR-126在ApoE颗粒中显著富集,其可以通过靶向多个胆固醇合成酶基因来抑制神经元内的胆固醇合成。同样地,在海马脑区的星形胶质细胞内特异性敲低miR-126的小鼠表现为显著的认知能力损伤。同时我们还发现ApoE介导的miRNA调控具有亚型特异性:和ApoE3相比,ApoE4携带的miRNA水平较低,调控神经元胆固醇代谢和认知功能的能力较弱。本研究表明miRNAs可以通过细胞内以及跨细胞调控的方式调控神经元胆固醇代谢,进而影响小鼠的认知功能,为理解胆固醇介导的认知功能发生发展提供了一条新的思路。
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