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第一部分两种骨肉瘤转基因小鼠模型的构建骨肉瘤是人原发性骨肿瘤中发病率最高的一种恶性肿瘤,主要发生于儿童和青少年时期。已知骨肉瘤基因工程小鼠模型的构建方法有两种：一种是使用Cre-loxP系统在成骨细胞中特异敲除p53或Rb基因,导致小鼠骨肉瘤的产生。这种模型外显率高,但是转移率较低,而且需多种转基因小鼠的交配才能得到目的小鼠,育种周期较长。另一种方法是在成骨细胞中过表达原癌基因,如Og2驱动的SV40病毒T抗原(TAg)转基因小鼠和Prx-1驱动的c-Fos,c-MYC转基因小鼠,让小鼠自发骨肉瘤。其中,c-Fos,c-MYC转基因模型致癌效果不佳,而TAg转基因小鼠模型的外显率和转移率较高,育种周期较短。因此,本文选择了两个成骨细胞启动子Col1和Og2驱动TAg,来构建骨肉瘤基因工程小鼠模型,为骨肉瘤的新药筛选和基因研究做准备。本文已成功构建了含有Col13.6-TAg和Og2-TAg的两个载体。其中,Coll3.6-TAg片段完成了两次显微注射,第一次没有鉴定出阳性个体,第二次显微注射发现了一只转基因阳性个体；Og2-TAg进行了一次显微注射,没有发现阳性个体。此外,本文对KiSS-1和LGR4与骨肉瘤的关系做了初步研究,发现KiSS-1基因在正常成骨细胞中有较高的表达,但是在骨肉瘤细胞系中表达缺失,通过生物信息学分析发现LGR4在骨肉瘤中较正常组织高表达,这些结果暗示KiSS-1和LGR4基因与骨肉瘤可能具有相关性,骨肉瘤小鼠模型的构建将为这两个基因的进一步研究打下基础。第二部分GPR116促进乳腺癌转移的分子机理研究乳腺癌是女性肿瘤中发病率最高的一种恶性疾病。乳腺癌的远端转移是致死的主要原因,因此研究乳腺癌的转移是治疗该疾病的关键。GPR116是粘附GPCR家族中的一员,近年来发现粘附GPCR与肿瘤发展和转移相关。我们实验室前期工作表明,GPR116能促进乳腺癌的转移,但是其分子机制还不清楚。本文通过体内实验,证明了沉默GPR116能抑制乳腺癌细胞在小鼠体内的转移。通过体外实验发现,沉默GPR116能促进中性粒细胞的迁移,并能促进中性粒细胞杀伤乳腺癌细胞的能力。在分子机理上,本文还发现在乳腺癌细胞中沉默GPR116能通过RhoA导致MMP8和IL-8的上调,进而招募中性粒细胞,暗示GPR116通过MMP8和IL-8信号通路来调控中性粒细胞的迁移；另一方面,在乳腺癌细胞中沉默GPR116能抑制Smad2的磷酸化,提示GPR116可能调控TGF-β信号通路,使中性粒细胞由抑癌型N1转变为促癌型N2,从而降低了对肿瘤细胞的杀伤。综上所述,GPR116能通过MMP8、IL-8信号通路和TGF-β信号通路,调控肿瘤微环境,从而调控乳腺癌的迁移。