氯喹是一种在临床上应用多年的药物,除具有众所周知的抗疟活性外,还具有抗炎、抗癌与广谱的抗病毒活性。2019年年底,新型冠状病毒肺炎（COVID-19）出现并波及全球,新冠刚爆发时,研究者在体外筛选抗病毒药物时发现氯喹能有效抑制新型冠状病毒的复制。因氯喹生产工艺成熟,无专利限制且供应充足,很快就被多个国家紧急批准用于治疗新冠肺炎。然而由于氯喹及羟基氯喹在作为抗疟药物、红斑狼疮等药物时临床发现存在的一些副作用如心脏毒性和视网膜毒性等,作为抗新冠药物大剂量使用受到一定限制。氯喹是具有一对对映异构体的手性化合物,临床上使用的氯喹是外消旋化合物,手性药物的不同对映体往往可能会有不同的药理毒理性质。2020年2月初课题组提出并受领了研究拆分氯喹消旋体及不同构型对新冠病毒的抑制活性课题,经紧急攻关研究出可工业化应用的氯喹手性拆分方法,取得了高光学纯度两个构型的样品,并对样品进行了COVID-19病毒抑制测试,测试结果表明不同构型的氯喹抑制效果有较明显的差距。本研究以氯喹和羟基氯喹为先导化合物,通过研究氯喹的构效关系,通过改变氯喹侧链和改变氯喹母环两种方式设计合成一系列氯喹衍生结构化合物,为筛选具有更高活性、更低毒性的抗新冠病毒药物建立分子库。相关文献报道氯喹的抗SARS-CoV-2活性与其中的含N极性基团和抗SARS-CoV-2作用靶点作用有关,研究首先选择吗啉、哌啶、四氢吡咯、哌嗪、半胱胺与肉桂酸这六个结构中含有N、O极性基团的小分子,以4,7-二氯喹啉为起始原料,经过多步反应改变羟基氯喹侧链、对反应条件进行一系列探索,成功地以较好收率制备了六个未见报道的因具有更多抗SARS-CoV-2靶点结合位点而可能具有更高生物活性的氯喹侧链衍生物。随后研究以邻氨基苯甲酰胺为原料,经催化环化、氯代后得到4-氯-2-取代喹唑啉衍生物,最后分别跟氯喹侧链的一对对映异构体缩合,制备了一系列保留氯喹侧链的手性氨基喹唑啉衍生物,通过优化反应条件筛选出优势工艺,以良好的收率制备了对氯喹母环进行改造的18个手性4-氨基-2-取代喹唑啉类化合物,这一系列结构均未见报道。合成的所有目标化合物都经过~1H NMR、13C NMR等确证了分子结构,由于抗疫形式严峻、能进行新冠病毒抑制活性测试的实验室资源紧张,尚未能对合成的分子抗新型冠状病毒进行效果评价。研究过程中发现手性氨基喹唑啉类化合物易与酸形成良好结晶盐,具有作为手性拆分剂的潜力,为此探究了其在手性拆分领域的应用,发现（S）-N~1,N~1-二乙基-N~4-（2-苯基-4-喹唑啉基）-1,4-戊二胺（S-3-6a）对2-氯丙酸的拆分效果较好,并对其拆分条件进行初步探索。