【摘 要】
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胶质瘤是目前世界范围面临的严重健康问题,其死亡率居高不下。胶质瘤的常用治疗方式为化疗,而许多抗癌药物对胶质瘤的渗透性差,无法通过血脑屏障达到肿瘤组织,而大部分的化疗药物对正常的细胞会产生毒副作用。非离子表面活性剂囊泡（Nio）具有良好的生物相容性、生物可降解性和非免疫原性,因此本研究将通过制备非离子表面活性剂囊泡包载姜黄素,并通过转铁蛋白修饰囊泡,通过受体介导的转运作用而主动靶向入脑,提高囊泡给药
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胶质瘤是目前世界范围面临的严重健康问题,其死亡率居高不下。胶质瘤的常用治疗方式为化疗,而许多抗癌药物对胶质瘤的渗透性差,无法通过血脑屏障达到肿瘤组织,而大部分的化疗药物对正常的细胞会产生毒副作用。非离子表面活性剂囊泡（Nio）具有良好的生物相容性、生物可降解性和非免疫原性,因此本研究将通过制备非离子表面活性剂囊泡包载姜黄素,并通过转铁蛋白修饰囊泡,通过受体介导的转运作用而主动靶向入脑,提高囊泡给药系统的靶向效率,增加囊泡细胞靶向特性,主动靶向治疗胶质瘤。本文利用硬脂山梨坦（Span 60）和胆固醇作为载体材料将姜黄素（Cur）包封至囊泡内,经转铁蛋白（TF）修饰后递送治疗胶质瘤。通过单因素及星点设计-效应面法（CCD-RSM）优化制备工艺及处方,经优化制备出的Cur-Nio的平均粒径为（151.70±2.003）nm,PDI 为（0.21±0.013）,Zeta 电位为（-45.10±1.40）mV,包封率为（82.91±0.59）%;透射电镜观察Cur-Nio外观圆整;长期存放4℃具有一定稳定性;差式扫描量热及X-射线衍射结果表明Cur以无定型或分子状态包裹在囊泡中;体外释放具有明显缓释效果。通过物理方式用转铁蛋白修饰囊泡,得到平均粒径（168.4±0.75）nm,PDI为（0.154±0.007）,Zeta电位为（-51.62±6.12）mV的TF-Cur-Nio,经计算转铁蛋白连接效率为87.62%。通过体外细胞试验得TF-Cur-Nio具有最高的细胞毒性,IC50值为10.67 μg/mL;经摄取试验发现C6细胞对TF-Cur-Nio具有明显浓度及时间依赖性;通过流式细胞仪分析TF-Cur-Nio诱导细胞凋亡情况,随Cur药物浓度增加C6细胞凋亡和坏死率增加,具有良好的的体外促胶质瘤细胞凋亡作用;通过激光共聚焦观察C6和bEnd.3细胞对囊泡的摄取情况,结果表明囊泡可有效的被C6和bEnd.3细胞摄取。通过建立体外血脑屏障模型,初步验证TF-Cur-Nio可透过血脑屏障。最后,建立原位C6胶质瘤裸鼠药效模型,以生理盐水作为对照组,分组给药对TF-Cur-Nio体内药效进行评价。HE染色结果表明TF-Cur-Nio组相对于其它组脑肿瘤恶化程度最低。TUNEL试验得出TF-Cur-Nio组肿瘤细胞凋亡率最高,说明TF-Cur-Nio促进胶质瘤组织细胞凋亡作用最强。生存期试验结果显示,TF-Cur-Nio组小鼠生存期中位数较其它三组均明显增加,以上结果表明TF-Cur-Nio具有较好的抗胶质瘤药效。最后,溶血试验、病理切片结果表明TF-Cur-Nio体内安全性良好。综上所述,本研究设计并制备了转铁蛋白修饰的姜黄素纳米囊泡靶向治疗脑胶质瘤,有效提高了 Cur脑肿瘤靶向性和抗胶质瘤的疗效,并具有良好的体内安全性,证明TF-Cur-Nio递送系统具有提高治疗脑胶质瘤的应用潜力。
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