【摘 要】
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肿瘤微环境对肿瘤的发生、发展和转移具有深远的影响,被认为是药物输送和癌症治疗学不可忽视的障碍,其受重视程度日益提高。因此,构建对肿瘤微环境响应的多功能纳米药物递送系统（nano-DDSs）已成为抗肿瘤药物传递系统研究的重要突破点。Nano-DDSs大多会通过溶酶体逃逸来避免载体和药物被溶酶体降解,而本文正是利用内涵体/溶酶体（pH 4.0-6.0）的酸性环境,设计了pH响应型溶胀的靶向性荧光纳米粒
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肿瘤微环境对肿瘤的发生、发展和转移具有深远的影响,被认为是药物输送和癌症治疗学不可忽视的障碍,其受重视程度日益提高。因此,构建对肿瘤微环境响应的多功能纳米药物递送系统（nano-DDSs）已成为抗肿瘤药物传递系统研究的重要突破点。Nano-DDSs大多会通过溶酶体逃逸来避免载体和药物被溶酶体降解,而本文正是利用内涵体/溶酶体（pH 4.0-6.0）的酸性环境,设计了pH响应型溶胀的靶向性荧光纳米粒子（CMC/Mg O@FA-CS/BODIPY NPs）用于肿瘤的治疗。NPs进入内涵体/溶酶体后,发生pH响应型溶胀造成自身体积急剧增加并引发质子海绵效应,导致内涵体/溶酶体膜的破裂,从而诱导细胞凋亡的发生。（1）为改善机械强度和提高溶胀率,将无机纳米粒子Mg O NPs掺杂到CMC基质中,以Fe3+为交联剂,制备成CMC/Mg O NPs。通过自组装技术将FA-CS和BODIPY包覆到CMC/Mg O NPs外层,制备成核-壳结构的CMC/Mg O@FA-CS/BODIPY NPs。NPs可通过EPR效应的被动靶向和叶酸主动靶向功能增加在肿瘤部位的保留时间和蓄积量,增强肿瘤细胞吞噬能力。通过红外光谱、紫外-可见吸收光谱和SEM等表征手段确定了CMC/Mg O@FA-CS/BODIPY NPs的结构、组分含量和形貌等特征。（2）探究在不同pH条件下（pH4.5、6.5、7.4）,CMC/Mg O@FA-CS/BODIPY NPs的溶胀性能和电荷转换能力,通过纳米粒度及Zeta电位仪确定其Zeta电位值从-37.1 m V（pH 7.4）下降至-9.13 m V（pH 4.5）,粒径由471.5 nm（pH 7.4）增加到1395 nm（pH 4.5）。（3）探究CMC/Mg O@FA-CS/BODIPY NPs对三种肿瘤细胞（A549、MCF-7和Hela）的细胞毒性反应,通过MTT和线粒体膜电位实验确定该纳米粒子对三种肿瘤细胞存在差异性杀伤作用,由于FR表达量和细胞大小的不同,MCF-7的细胞存活率为13.1%,Hela和A549的细胞存活率分别为20.7%和24.7%。（4）探究CMC/Mg O@FA-CS/BODIPY NPs在三种肿瘤细胞中的细胞摄取过程和摄取量的差异;通过倒置荧光显微镜和Image J软件分析确认CMC/Mg O@FA-CS/BODIPY NPs的细胞摄取量同样因为FR表达量和细胞大小的不同而存在差异。分析CMC/Mg O@FA-CS/BODIPY NPs在内涵体/溶酶体的定位,通过Lyso-Tracker Red探针确定CMC/Mg O@FA-CS/BODIPY NPs在4 h左右即可大部分转运至内涵体/溶酶体中。
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