背景:乳腺癌(Breast Cancer)在全球女性患癌情况中属于最常见的癌症,这种疾病的发病率和死亡率在中国不管是农村地区还是城市地区都呈现出上升的趋势,严重地威胁女性的健康。乳腺癌的发病机制复杂且多样,其中最主要的机制为基因突变。对于基因突变所引起的乳腺癌被认为与原癌基因的激活、抑癌基因的失活以及生长因子受体的活性发生异变等有关。对这些基因或蛋白质等分子在乳腺癌中的表达情况及作用关系进行研究,可能对揭示乳腺癌的发生以及发展的机制有很大的帮助,进而有助于进行有效的药物研发。乳腺癌因涉及多个基因突变,多个信号通路的失调,从而造成病理过程十分复杂,需要相关基因和蛋白质相互协调,动态地响应细胞内外各种信号,所以从系统动力学上研究乳腺癌是一种有效途径。关于乳腺癌的研究在不断的深入,治疗乳腺癌的药物也在不断的丰富,但依旧存在局限性。即使目前治疗乳腺癌的单一药物能够靶向某些特定的靶点或者通路,由于生物系统冗余性(Redundancy)和鲁棒性(Robustness)的存在,乳腺癌细胞总能找到新的分子和信号通路替代被药物干预而破坏的靶点或通路,从而维持了乳腺癌细胞的增殖生长。所以,单一药物可能难以完全的抑制乳腺癌细胞的生长,从系统上看,单一药物对乳腺癌的治疗缺乏对乳腺癌等复杂性疾病整体上的把握,忽略机体中的网络关系。所以针对目前治疗乳腺癌的局限性,在系统动力学层面上识别乳腺癌关键靶标分子或涉及的信号通路,以此筛选不同的中药有效成分或药物,并进行药物组合治疗是一种重要解决措施。目的:本研究基于数据库并利用实体语法系统进行乳腺癌分子调控网络的构建,并以此构建布尔网络模型进行吸引子分析,旨在在网络动力学层面识别乳腺癌的关键靶点。针对关键靶点,一方面进行中药有效成分的辨识,另一方面利用网络扰动所模拟的药物作用于关键靶点的反应探讨逃离癌症吸引子的药物组合设计方法。方法及结果:(1)利用疾病靶点数据库、相关疾病基因或蛋白质调控网络数据库,通过实体语法系统推导,建立针对乳腺癌治疗靶点的分子调控网络,同时进行文献检索验证。在乳腺癌分子调控网络中,节点为乳腺癌相关分子(基因或蛋白质),两个节点间的关系为正调控或负调控。(2)利用构建的乳腺癌分子调控网络,基于布尔网络理论,构建布尔网络模型并进行吸引子分析研究,结果识别出多个吸引子状态,其中表征癌症状态吸引子的吸引域最大,即吸引力最大。(3)基于网络动力学对网络中的节点进行控制节点分析识别出 ESR1、AKT1、ATM、CCND1、MDM2、mTOR、SRC、CHEK2、CTNINB1、EGFR10个关键靶点,识别出的关键靶点参与了细胞增殖、凋亡或转移等生物过程,在乳腺癌的发生发展中起着关键的作用。(4)针对关键靶点,以黄芪、茯苓、白花蛇舌草以及柴胡为例,利用实体语法系统进行治疗乳腺癌的中药有效成分群的辨识。筛选出4味中药中作用于乳腺癌关键靶点的33个有效成分,并形成了基于网络动力学层面的中药有效成分的辨识方法。(5)针对关键靶点,基于网络扰动预测药物及药物组合的治疗反应,进而进行药物组合方法的设计。结果表现为协同作用的药物组合有4组:KU-60019+Briciclib、KU-60019+Everolimus、KU-60019+Fostamatinib、Briciclib+Everolimus。