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肿瘤发生通常涉及一系列体细胞突变积累，包括单碱基替换、插入和缺失、拷贝数变异以及结构变异等。这些变异的获得使得细胞群体获得生长与增殖的优势，从而不断克隆膨胀与分化，因此肿瘤的发生过程也可以看作是细胞群体的演化过程。伴随高通量测序技术的发展，解析肿瘤在基因组水平的变异成为可能，越来越多的研究发现在不同肿瘤类型间、同一类型肿瘤不同个体间甚至同一个体不同肿瘤之间都存在着明显的异质性。 在肿瘤基因组中的诸多变异中，只有驱动突变才被认为是与肿瘤发生发展直接相关的。在以临床肿瘤样本为基础的研究中，肿瘤发生时寄主年龄越大，理论上其背景突变会越多，因此筛选肿瘤驱动突变相对困难，目前常用的方法是寻找多个样品中重复发生变异的基因。由于小鼠生命周期相对人类而言短，模拟人类癌症发生发展过程小鼠模型的建立，其中驱动突变的比例理论上会较人的样本中高，因此通过基因组测序分析将有利于识别肿瘤发生发展的关键基因。为了研究小鼠模型中肿瘤基因组的变异式样，寻找肿瘤发生发展相关基因，本研究选择了一例小鼠肝细胞癌(HCC)的肿瘤组织样品作为研究对象进行全基因组测序分析。该模型小鼠在肝细胞白蛋白启动子调控下表达部分HBV基因组，通过注射抗CD137抗体诱导肝炎、纤维化、肝硬化乃至肝癌发生。 我们对来自同一只小鼠的三个肿瘤组织(T1、T2、T3)及一个癌旁组织(N1)进行全基因组和外显子组测序，根据测序结果筛选出候选突变并加以验证。(1)我们运用Sequenom基因分型技术在三个肿瘤中共验证出了21个CDS区的单核苷酸突变(SNVs)，其中16个非同义突变，4个同义突变，及1个剪切位点的变异。Hras1Q61L突变是三个肿瘤所共有的唯一突变，该基因上的突变曾在多种肝癌小鼠模型中及其他肿瘤中被发现;T1和T2的特异突变分别为16个和4个。(2)根据测序深度我们在T1全基因组范围内发现了2个明显的拷贝数变异(CNVs)，包括8号染色体整条丢失和X染色体上一段45Mb片段的丢失，而T2中则没有检测到明显的CNV。(3)通过PCR及Sanger测序在T1中验证出4个结构变异(SVs)，包括三个20-60kb的缺失和一个250kb左右的缺失。上述结果表明:(1)不同肿瘤细胞群体来自一个共同祖先，其祖先细胞群体随后迁移到肝脏中不同的地理位置，在不同选择压力下，各肿瘤细胞群体开始形成并积累各自特异性突变，即同一小鼠不同肿瘤间存在很强的异质性;(2)Hras1Q61L作为T1、T2、T3唯一共同背景突变说明一个Hras1突变就可以驱动细胞起始增殖及迁移，该结果显示利用此小鼠模型为发现更多的癌症相关基因成为可能;(3)在T1特异性突变中，除Hras1突变外，还有Rad17基因、Mad2l1bp基因等与基因组稳定性相关的突变，相关的这些变异可能是在T1中发现更多突变的原因。