一、背景与目的2020年,全球新诊断的肝细胞癌患者数量约为90万例,因肝细胞癌死亡的患者亦高达83万例,严重威胁了人类的生命。肝脏恶性肿瘤是人类最常见的恶性实体瘤之一,在恶性肿瘤中,原发性肝癌排名第五位,因其治疗难度高,成为了第三大癌性相关死亡的病因。世界上近50%原发性肝癌的病例发生在我国。肝移植术是使早期肝细胞癌患者达到治愈的有效手段。针对符合米兰标准的患者,经肝脏移植手术及长期后续治疗,5年生存率可显著提高,约为60%～75%。然而,肝移植术后患者肿瘤复发或转移,严重影响了肝癌患者术后的长期生存。肝移植术后肿瘤局部复发且无远处转移的患者,可采用局部治疗方法,如再次手术局部切除、射频消融术、TACE、放疗等。令人遗憾的是,部分患者肿瘤恶性程度高,细胞增殖速度快,肿瘤生长迅速,在肝内呈多灶性生长,或沿血道或淋巴管道出现远处脏器或淋巴结转移,失去局部治疗机会。对于这部分无局部治疗指征和/或存在远处转移的患者,尚缺乏有效系统治疗方法的共识。索拉非尼是多激酶抑制剂,靶向作用明确。索拉非尼标准治疗地位的确立,基于SHARP研究、Oriental研究取得了基本一致的结果。这两项大型、随机对照、国际多中心临床试验是人类肝癌治疗史上的一次飞跃。对于延缓晚期肝细胞癌肿瘤进展、延长患者生存时间,两项研究结论一致,且索拉非尼靶向治疗临床耐受性良好。因此,索拉非尼的临床应用,使肝细胞癌的全身性治疗药物从无到有,具有划时代的意义。作为一线标准治疗,其在肝癌治疗中的地位一直持续至今。但在肝移植术后复发转移治疗领域,索拉非尼有效性的临床数据不足,其与免疫抑制剂之间的相互作用也尚未明确。奥沙利铂是一种烷化剂,属于第三代铂类,为非细胞周期特异性。其分子机理与DNA阻断有关。由于分子结构的不同,奥沙利铂与第一代铂类代表药物顺铂、第二代铂类代表药物卡铂等抗肿瘤药物均不产生交叉耐药性。相较于卡铂的骨髓抑制、顺铂的肾毒性,奥沙利铂相关不良反应均明显减轻。奥沙利铂和氟尿嘧啶具有相互协同、增强疗效的作用。鉴于其独特的优势和疗效,奥沙利铂在临床应用广泛。肝细胞癌既往被认为对化疗药物反应不佳。2013年,我们团队开展的EACH研究（一项前瞻性、随机对照、多中心、Ⅲ期肝细胞癌临床研究）结果表明,接受以奥沙利铂为主的FOLFOX 4方案患者的中位OS为6.40个月,RR为8.15%,DCR为52.17%,其疗效得到国内外的肯定,被国内外多个指南推荐为晚期肝癌的标准治疗方案,为晚期肝癌患者的治疗带来了新选择。而FOLFOX 4方案在肝移植术后肿瘤复发患者中有效性的临床数据不足,其与免疫抑制剂之间的相互作用也尚未明确。因此,针对肝细胞癌肝移植术后肿瘤复发或转移的晚期患者,探讨索拉非尼及FOLFOX 4方案化疗的治疗效果和临床安全性,为此类患者的系统治疗提供更多临床医学证据,对临床治疗决策的选择意义重大,值得进一步深入分析、研究。二、研究方法病理诊断肝细胞癌的患者,经肝移植手术后,确诊肿瘤复发和/或转移,且无局部治疗指征者,经患方知情同意,结合患者实际情况,应用索拉非尼靶向治疗、FOLFOX4方案化疗或最佳支持治疗。索拉非尼剂量为:索拉非尼（拜耳公司,商品名:多吉美）每次400 mg,每日2次口服。用药至出现严重不良事件、RECIST标准的病情进展或患者死亡。当出现药物相关副反应,积极对症处理,如患者不能耐受,允许按照临床常规予索拉非尼减量或停药。不良反应恢复至1级后,可恢复索拉非尼治疗。FOLFOX4方案剂量标准为:第1天:OXA 85mg/m~2（2小时静脉输注）+左亚叶酸钙（LV）200 mg/m~2（2小时静脉输注）,随后5-Fu 400 mg/m~2（推注）,5-Fu600 mg/m~2（22小时静脉输注）;第2天:左亚叶酸钙（LV）200 mg/m~2（2小时静脉输注）,随后5-Fu 400 mg/m~2（推注）,5-Fu 600 mg/m~2（22小时静脉输注）;每2周重复用药。定义每14天为1个周期,最多接受12个周期化疗,其后接受最佳支持治疗。治疗直至出现严重不良事件、RECIST标准的病情进展或患者死亡。当出现药物相关副反应,或患者不能耐受时,按照临床常规予以对症治疗,并酌情予后续化疗药物减量或停药。抗肿瘤治疗过程中,患者继续原免疫抑制剂（如他克莫司、西罗莫司等）治疗及最佳支持治疗。化疗组每4个周期、索拉非尼组及最佳支持治疗组每2个月,行影像学检查（如CT、MRI等）,评估抗肿瘤治疗疗效。主要观察指标为PFS、OS,次要观察指标为ORR、DCR、1年生存率、排斥反应及AE等情况。疗效评价按照RECIST 1.1版判定为CR、PR、SD和PD,以CR+PR计算ORR,以CR+PR+SD计算DCR。不良反应评价按NCI-CTC 4.0版分级记录。随访方式包括门诊或住院以及电话随访。统计学分析采用SPSS 21.0软件进行。计量资料采用t检验,计数资料采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。用Kaplan-Meier法进行生存分析,并绘制生存曲线。三、研究结果1、共40例肝移植术后复发转移的肝细胞癌患者口服索拉非尼治疗,所有患者均可进行疗效评价,完全缓解（CR）0例,部分缓解（PR）3例,疾病稳定（SD）9例,近期客观有效率（ORR）为7.5%,疾病控制率（DCR）为30.0%。索拉非尼治疗的中位持续时间为7.1个月（范围:1～36个月）。至随访截止日期2021年2月10日,纳入的40例患者中有25例患者死亡。全组患者的中位PFS为7.1个月（95%CI:4.086～10.114个月）,中位OS为21.1个月（95%CI:10.584～31.616个月）;1年生存率为57.5%,2年生存率为30.0%。12例肝移植术10个月后复发的患者接受索拉非尼治疗的中位OS为29.6个月,较28例早期复发肝移植患者的14.7个月明显延长,差异有统计学意义（P=0.032）。2、FOLFOX4方案化疗组纳入22例患者,最佳支持治疗（BSC）组纳入24例患者,两组患者的疗效和不良反应进行对照比较。化疗组中,每例患者均至少完成了3个周期FOLFOX4方案化疗,其中5例患者完成了全部12个周期的FOLFOX4方案化疗,2例患者因3级手足麻木,分别于第8周期、第10周期化疗后停用,后续改予最佳支持治疗。两组均无完全缓解病例,其中化疗组获部分缓解（PR）3例、稳定（SD）12例和进展（PD）7例,BSC组获PR 1例、SD 8例和PD 15例;化疗组和最佳支持治疗组的RR分别为13.6%和4.2%（P>0.05）,而化疗组的DCR为68.2%,高于BSC组的37.5%,差异有统计学意义（P<0.05）。至2021年2月10日,46例患者中位随访21个月。化疗组中位PFS为7.0（95%CI:2.536～11.464）个月,长于BSC组的3.0（95%CI:1.895～4.105）个月,差异有统计学意义（P=0.004）。化疗组和BSC组的中位OS分别为16.0（95%CI:9.049～22.951）和14.0（95%CI 8.620～19.380）个月,差异无统计学意义（P=0.193）。在BSC组中,15例符合米兰标准患者的中位OS为15.1（95%CI:13.500～16.700）个月,优于9例超米兰标准患者的6.5（95%CI 3.302～9.698）个月,差异有统计学意义（P=0.028）。在化疗组中13例符合米兰标准患者的中位OS为20.0（95%CI:9.100～30.900）个月,与9例超米兰标准患者的16.0（95%CI:7.702～24.298）个月相比,差异无统计学意义（P=0.869）。在BSC组中15例无血管侵犯者的中位OS为15.1（95%CI:13.516～16.684）个月,优于9例血管侵犯的患者的6.0（95%CI:3.663～8.337）个月,差异有统计学意义（P=0.015）。在化疗组中12例无血管侵犯者的中位OS为25.0（95%CI:15.456～34.544）个月,优于10例血管侵犯者的13.0（95%CI:3.548～22.452）个月,差异有统计学意义（P=0.027）。3、索拉非尼组不良反应主要为CTCAE 1～2级,包括腹泻、手足皮肤反应、高血压、皮疹、肝功能异常、蛋白尿等。CTCAE 3～4级不良反应包括3、4级手足皮肤反应各1例、3级腹泻l例,经索拉非尼减量或停药后3级副反应均恢复至1级,患者耐受性良好。化疗组不良反应与索拉非尼组不同,主要包括呕吐、腹泻、手足麻木、中性粒细胞减少、恶心、血小板减少、转氨酶升高以及奥沙利过敏等,以1～2级为主。3～4级不良反应包括3级手足麻木2例,4级中性粒细胞减少1例,3级中性粒细胞减少2例。经积极对症处理,或化疗药物减量或停药,上述不良反应均可缓解,患者总体耐受性良好。所有患者应用索拉非尼或FOLFOX 4化疗抗肿瘤治疗期间均未发生排异反应。四、研究结论本研究证实索拉非尼及FOLFOX 4方案化疗对肝细胞癌肝移植术后复发或转移的晚期患者有一定的疗效,未增加排异反应的发生率,安全性良好。临床可将索拉非尼及FOLFOX 4方案作为此类患者的治疗选择。基于本研究样本量较小,后续可扩大样本量进一步探索。