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目前,肺腺癌和肝细胞癌主要是借助影像手段进行早期诊断。由于影像设备的分辨率的客观限制以及影像诊断的结果高度依赖于诊断医师的经验水平等主观因素,肺腺癌和肝细胞癌的早期诊断效果并不理想。使用具有高特异性、准确度和灵敏度的分子标记物来辅助影像进行早期诊断,将是有效提高早期癌症诊断水平的一个充满潜力的发展方向。目前使用于肺腺癌和肝细胞癌诊断的传统分子标记物的特异性不尽如人意。提高肺腺癌和肝细胞癌的早期诊断水平迫切需要发现新的更高特异性的分子标记物。
本文基于Mantel检验构建了一种基因集差异分析方法,将之命名为GSEMT。GSEMT方法的输入是一个包含多个基因的基因集合及一个基因表达矩阵。接收到输入之后,GSEMT方法保留输入的基因集与基因表达矩阵中共有的基因的基因表达值,生成一个基因集相应表达矩阵。此后,GSEMT方法分别依据皮尔逊相关公式和距离公式,从新生成的基因表达矩阵中构造出两个距离性质的矩阵,即样本的基因表达值相似性矩阵和样本的表现型相似性矩阵。依据Mantel检验可用于检验两个距离性质的矩阵之间的相关性的能力,GSEMT方法得到上述两个矩阵之间的相关性,并通过置换检验赋予该相关性值的统计学显著性。
GSEMT方法可对多个基因集依次进行统计检验。在统计学显著性意义下,如校正后的P值小于0.05,GSEMT方法按照统计量的值从大到小的顺序,输出基因集的有序列表。随后,GSEMT方法使用特征选择SVM-RFE方法对上述输出的基因集列表中排名靠前的基因集进行特征选择,进而筛选出具有表型分类能力的基因集。通常,选用的数据集分为肿瘤样本和非肿瘤样本。因此,GSEMT方法可筛选出非肿瘤样本和肿瘤样本分类效果好的基因子集。接着,训练SVM分类器,以上一步选出来的分类肿瘤样本和非肿瘤样本效果好的基因子集为输入特征,十折交叉验证,绘制受试者工作曲线ROC。最后,对所筛选得到的基因子集进行功能富集,以期发现肿瘤发病机制。
本文选用癌症基因图谱TCGA项目中的肺腺癌数据LUADpair和肝细胞癌数据LIHCpair作为GSEMT方法的实验数据集,同时下载NCBI GEO数据库公开的肺腺癌数据集GSE32863和GSE75037以及肝细胞癌数据集GSE124535和GSE14520分别用作肺腺癌和肝细胞癌的独立验证数据集。通路数据集库Biocarta,KEGG和Reactome中包含的基因集用作GSEMT方法输入的基因集合集。本文使用受试者工作曲线下面积即AUC作为评价非肿瘤样本和肿瘤样本分类效果的指标。在所用的实验数据集及独立验证数据集上,GSEMT方法均取得了好于用作对比的基因集差异分析方法FGSEA、GSNCA和sigPathway的分类效果。并且,从选出的基因子集的KEGG通路功能富集结果和基因本体论GO功能富集结果来看,虽然其他方法与本文提出的GSEMT方法得到的基因子集富集的功能条目均与相关疾病呈现一定程度的关联,通过与功能条目相关的已发表文献发现,GSEMT方法所得到基因子集的富集功能条目与相关疾病的关联更加密切。
本文提出的GSEMT方法是一种有效的基因集差异分析方法。GSEMT方法在一定程度上能够帮助实验学者缩小用于实验的候选分子标记物的子集,降低实验成本。它是临床实验学家可选用的一种新的疾病候选分子标记物发现方法。
本文基于Mantel检验构建了一种基因集差异分析方法,将之命名为GSEMT。GSEMT方法的输入是一个包含多个基因的基因集合及一个基因表达矩阵。接收到输入之后,GSEMT方法保留输入的基因集与基因表达矩阵中共有的基因的基因表达值,生成一个基因集相应表达矩阵。此后,GSEMT方法分别依据皮尔逊相关公式和距离公式,从新生成的基因表达矩阵中构造出两个距离性质的矩阵,即样本的基因表达值相似性矩阵和样本的表现型相似性矩阵。依据Mantel检验可用于检验两个距离性质的矩阵之间的相关性的能力,GSEMT方法得到上述两个矩阵之间的相关性,并通过置换检验赋予该相关性值的统计学显著性。
GSEMT方法可对多个基因集依次进行统计检验。在统计学显著性意义下,如校正后的P值小于0.05,GSEMT方法按照统计量的值从大到小的顺序,输出基因集的有序列表。随后,GSEMT方法使用特征选择SVM-RFE方法对上述输出的基因集列表中排名靠前的基因集进行特征选择,进而筛选出具有表型分类能力的基因集。通常,选用的数据集分为肿瘤样本和非肿瘤样本。因此,GSEMT方法可筛选出非肿瘤样本和肿瘤样本分类效果好的基因子集。接着,训练SVM分类器,以上一步选出来的分类肿瘤样本和非肿瘤样本效果好的基因子集为输入特征,十折交叉验证,绘制受试者工作曲线ROC。最后,对所筛选得到的基因子集进行功能富集,以期发现肿瘤发病机制。
本文选用癌症基因图谱TCGA项目中的肺腺癌数据LUADpair和肝细胞癌数据LIHCpair作为GSEMT方法的实验数据集,同时下载NCBI GEO数据库公开的肺腺癌数据集GSE32863和GSE75037以及肝细胞癌数据集GSE124535和GSE14520分别用作肺腺癌和肝细胞癌的独立验证数据集。通路数据集库Biocarta,KEGG和Reactome中包含的基因集用作GSEMT方法输入的基因集合集。本文使用受试者工作曲线下面积即AUC作为评价非肿瘤样本和肿瘤样本分类效果的指标。在所用的实验数据集及独立验证数据集上,GSEMT方法均取得了好于用作对比的基因集差异分析方法FGSEA、GSNCA和sigPathway的分类效果。并且,从选出的基因子集的KEGG通路功能富集结果和基因本体论GO功能富集结果来看,虽然其他方法与本文提出的GSEMT方法得到的基因子集富集的功能条目均与相关疾病呈现一定程度的关联,通过与功能条目相关的已发表文献发现,GSEMT方法所得到基因子集的富集功能条目与相关疾病的关联更加密切。
本文提出的GSEMT方法是一种有效的基因集差异分析方法。GSEMT方法在一定程度上能够帮助实验学者缩小用于实验的候选分子标记物的子集,降低实验成本。它是临床实验学家可选用的一种新的疾病候选分子标记物发现方法。