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纳米铜（Cu NPs）已逐渐作为饲料添加剂使用。Cu NPs的主要毒性靶器官是肝脏、肾脏和脾脏,进入机体可引起应激反应、炎症反应和组织损伤。但有关Cu NPs亚慢性中毒引起组织中细胞色素P450酶（CYP450s）的变化及其变化机制鲜有报道。本课题重点关注Cu NPs-肾CYP450s相互作用及机制。通过研究不同粒径Cu NPs的动力学特征,发现肾脏是Cu NPs的蓄积器官和毒作用靶器官。为进一步探讨Cu NPs是否通过其毒性效应影响肾CYP450s的表达和活力,我们建立大鼠Cu NPs（80-100nm）28 d亚慢性染毒模型,研究Cu NPs对大鼠肾脏的功能、组织病理、氧化/氮化因子和细胞因子的影响,最后通过荧光定量PCR（RT-PCR）、Western Blot、“鸡尾酒”探针药物法及液相芯片技术分别检测肾脏中CYP450s的mRNA表达、蛋白表达和体外酶活力及信号通路相关蛋白的表达。进一步分析Cu NPs影响肾CYP450s表达和活力的机制。结果如下:1.Cu NPs体内分布研究Cu NPs与Cu2+在组织的分布无明显差异,Cu NPs达到各脏器无明显延迟效应,肝脏和肾脏是Cu NPs分布最多且可能积累的主要器官。2.Cu NPs对大鼠肾脏的毒性研究（1）对肾脏的影响:Cu NPs 200 mg/kg亚慢性染毒可显著升高尿素（UREA）和肌酐（CREA）水平（p<0.05）;体重极显著下降（p<0.01）,肾脏质量及肾脏器指数显著升高（p<0.05）;且对肾具有病理损伤作用。（2）对应激因子的影响:Cu NPs 200 mg/kg可极显著升氧化应激因子高谷胱甘肽过氧化酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）、总抗氧化力（T-AOC）和丙二醛（MDA）的水平（p<0.01）,也极显著升高了氮化应激因子一氧化氮（NO）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的水平（p<0.01）,且具有剂量依赖性。（3）对细胞因子的影响:Cu NPs 200 mg/kg可极显著升高白介素（IL）-2、干扰素（IFN）-γ、肿瘤坏死因子（TNF）-α和趋化因子（MIP）-1α等炎性细胞因子的表达水平（p<0.01）。3.Cu NPs对肾CYP450s的影响Cu NPs可极显著下调CYP2C11、CYP2D6和CYP3A1的mRNA和蛋白表达（p<0.01）,并极显著抑制CYP450s各亚型的酶活力（p<0.01）。4.Cu NPs对肾CYP450s的作用机制研究Cu NPs可显著下调芳香烃受体（AhR）、组成型雄烷受体（CAR）和孕烷X受体（PXR）的蛋白表达水平（p<0.05）;可显著上调CREB、p70S6K、JNK、Akt和STAT3的总蛋白与磷酸化水平的表达（p<0.05）,及NF-κB、P38和STAT5的磷酸化水平（p<0.05）,表明Cu NPs可激活与炎症相关的信号通路。综上,Cu NPs对大鼠肾脏有较强的毒性作用,可显著影响肾CYP450s的表达和活力,推测Cu NPs进入机体后,引起应激及炎症反应,通过信号通路的级联作用与胞内活性分子的网络调节,引起下游靶因子的变化,从而影响CYP450s的正常表达和功能。