【摘 要】
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目的:HLA-Ⅰ 类等位基因杂合性缺失（loss of heterozygosity in human leukocyte antigen complex class Ⅰ,HLA-Ⅰ LOH）是介导肿瘤免疫逃逸的重要机制之一。然而,目前国内针对非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者的大样本研究仍然欠缺,HLA-Ⅰ LOH发生情况和分布特征以及HLA-Ⅰ
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目的:HLA-Ⅰ 类等位基因杂合性缺失（loss of heterozygosity in human leukocyte antigen complex class Ⅰ,HLA-Ⅰ LOH）是介导肿瘤免疫逃逸的重要机制之一。然而,目前国内针对非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者的大样本研究仍然欠缺,HLA-Ⅰ LOH发生情况和分布特征以及HLA-Ⅰ LOH患者的基因组特征研究有待完善。本研究利用多基因靶向测序Panel,结合纳入703名NSCLC患者的临床队列,探索HLA-Ⅰ LOH在NSCLC患者中的发生情况和分布特征,并进一步研究HLA-ⅠLOH的发生与NSCLC患者基因组水平改变的相关性。结合这些患者的预后数据,分析HLA-ⅠLOH发生状态与接受免疫治疗患者的预后的相关性,探讨HLA-ⅠLOH用于指导临床免疫治疗的可行性。方法:①以2017年至2019年间就诊于苏州大学附属第一医院及中南大学湘雅医院的NSCLC患者作为研究对象,收集其肺部肿瘤组织样本及配对外周血淋巴细胞。其中,外周血淋巴细胞基因组DNA用于过滤胚系变异,肺部肿瘤组织基因组DNA样本用于检测体细胞突变。同时收集了这些患者详细的临床资料及病理资料、肿瘤组织病理学结果及患者的影像学和血清标记物的检查资料等信息。②基因组DNA测序采用覆盖1021个在实体肿瘤中高频突变基因的多基因靶向测序Panel,HLA-Ⅰ类基因的相关区段及两侧内含子均被良好覆盖。③测序数据的分析使用LOHHLA算法,用于确定HLA-Ⅰ类等位基因各位点的杂合性缺失状态,判断HLA-Ⅰ类基因位点的杂合性缺失情况。结果:①在肿瘤组织HLA-Ⅰ LOH检测中,多基因靶向测序Panel与全外显子测序（whole-exomesequencing,WES）具有较好一致性;②NSCLC 患者中,HLA-ⅠLOH的整体发生率较高,在全队列中发生率为53.7%;且多位点杂合性缺失较普遍,在HLA-Ⅰ LOH患者中发生率为73.7%;③晚期（Ⅲb-Ⅳ期,患者肺部肿瘤无法通过手术切除）NSCLC患者的HLA-Ⅰ LOH发生率显著高于早期（Ⅰ-Ⅲa期,患者肺部肿瘤可以通过手术切除）NSCLC患者;肺鳞癌（lung squamous cell carcinoma,LUSC）患者的HLA-ⅠLOH发生率显著高于肺腺癌（lungadenocarcinoma,LUAD）患者;④HLA-ⅠLOH的发生提示患者较高的肿瘤突变负荷（tumormutationburden,TMB）。发生多位点杂合性缺失患者的TMB显著高于单位点杂合性缺失的患者;⑤GO富集分析显示HLA-Ⅰ LOH队列中的高频突变基因涉及多条重要信号通路,包括DNA损伤修复相关通路和免疫治疗相关信号通路;⑥HLA-Ⅰ LOH的发生与DDR（DNA damage response）信号通路中的CPF信号通路,BER信号通路,FA信号通路以及数条经典肿瘤信号通路（RTK/RAS,p53,Notch,Hippo,Myc,Wnt）的改变频率升高密切相关;⑦HLA-ⅠLOH的发生提示较高的拷贝数变异频率。然而,针对一些重要驱动基因（EGFR,FGFR,MYC,CCND1）的分析显示,HLA-ⅠLOH的发生对这些基因的拷贝数无显著影响,而仅影响其拷贝数变异频率;⑧HLA-ⅠLOH的发生与DDR通路基因的拷贝数缺失密切相关,多数DDR通路基因呈现拷贝数缺失状态;⑨在一个接受免疫治疗的患者队列中,HLA-Ⅰ LOH的发生提示较差的整体生存（overall survival,OS）,削弱了高TMB带来的生存获益。结论:①只要HLA-Ⅰ类等位基因相关区段被良好覆盖,多基因靶向Panel是用于HLA-ⅠLOH检测的可靠工具;②NSCLC患者中,HLA-ⅠLOH是一个普遍事件,尤其是多位点杂合性缺失在患者中占比较高;③NSCLC患者中,HLA-ⅠLOH的发生与患者的临床分期以及肿瘤的组织学类型密切相关;④NSCLC患者中,HLA-ⅠLOH的发生伴随着某些独特的基因组学特征,涉及TMB升高、重要肿瘤信号通路改变、重要驱动基因的拷贝数变异发生率升高等方面,可能对未来免疫治疗的临床应用具有指导意义。
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