肝纤维化(HF)和肝硬化是对各种不同慢性肝损伤的应答反应，例如慢性病毒感染、免疫损伤、遗传性金属物质过度沉积、寄生虫病以及中毒损伤等。由于以上疾病在世界范围的流行，使得HF在全球有着高发病率和死亡率。因此迫切需要预防、阻断甚至是逆转HF的有效治疗。研究发现，HF的致病因子被清除后，HF可以得到逆转。大量的研究工作努力尝试寻找有效的逆转HF的治疗方法，遗憾的是到目前为止尚没有找到确切有效的抗纤维化的治疗方法。然而明确阐明耶发生发展的机制将为药物治疗HF提供有力的依据。　　 HF的实质是以胶原分泌为主的细胞外基质(ECM)的过度沉积。而活化的肝星状细胞(HSC)是肝内ECM的主要来源。在各种致纤维化的损伤因素作用下，HSC表型从富含维生素A的静息状态转变为具有致纤维化作用的活化状态。伴随着HSC的激活，大量的细胞因子及其信号转导通路被激活，不仅可以维持HSC的活化状态还可以维持HSC的增殖活性和分泌活性。近年来细胞因子及其信号转导通路在HF形成中的作用得到越来越多的研究。HSC的化和增殖可能涉及多种细胞因子及其信号转导通路的参与。其中丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路是参与HSC活化的一条重要的细胞内信号转导通路。MAPK是细胞内重要的酪氨酸磷酸化激酶，是多种信号转导途径的汇集点，因此对于MAPK的研究受到更多的关注。MAPK均属于Ser/Thr蛋白激酶家族，其在Ser/Thr双位点磷酸化后方可被激活，其主要成员有3个：细胞外信号调节激酶(ERK)，c-Jun氨基末端激酶(JNK)和p38MAPK。它们可以被多种细胞因子及应激因素激活，而后易位至胞核并激活多种核转录因子，参与各种细胞应答，包括增殖，分化及调节各种特定的代谢通路。ERK通路是MAPK信号转导通路中的一条重要而经典的信号转导通路。它在包括细胞增殖、粘附、迁移、分化、凋亡和细胞周期等多种细胞生物活性中发挥着重要的作用。研究发现各种肝损伤时ERK可被已知最强的促HSC增殖细胞因子--血小板衍化生长因子(PDGF)激活后移位入胞核，进一步调节基因转录并促进细胞增殖。　　 奥曲肽(Oct)是第一种应用于临床的人工合成的八肽生长抑素(SST)类型，其克服了天然SST选择性差且半衰期短的特点，作用单一而持久。Oct具有抑制分泌和抗增殖功能，它不仅可以用于治疗分泌型的垂体腺瘤、转移的胰岛细胞类癌瘤和生长抑素受体(SSR)阳性的神经内分泌肿瘤和腺癌等，而且可以用于治疗肝硬化导致的食管静脉曲张破裂出血。近年越来越多的研究表明Oct亦可以抑制肿瘤细胞的增殖。研究表明HF的发生发展的中心环节是HSC活化增殖，因此HSC是治疗HF的靶向细胞。Oct抑制HSC的活化增殖从而抗HF的作用及其具体的分子机制国内外研究报道较少。　　 基于此，本研究以四氯化碳(CCl4)诱导大鼠HF模型，给予Oct干预，利用HE染色、Masson染色、免疫组化、RT-PCR等技术观察比较实验性HF模型以及Oct干预治疗后肝脏组织病理学改变及胶原纤维、α-SMA和ERK的表达情况。明确奥曲肽对CCl4诱导大鼠实验性HF的治疗作用，并进一步从分子水平阐明Oct治疗CCl4诱导实验性大鼠HF的可能机制，为Oct临床治疗HF提供理论及实验依据。　　 [目的]观察Oct对于实验性HF的治疗作用及其可能的分子机制，为Oct临床治疗HF提供理论及实验依据。　　 [材料和方法]雄性SD大鼠52只(180-220 g)，随机分为正常对照组(n=12)、模型对照组(n=24)和治疗组(n=16)，模型组和治疗组大鼠皮下注射40％CCl4/橄榄油溶液，首剂量按体重计算为1.2 ml/100 g，以后2次/周，每次剂量为0.6 ml/100 g，持续9周，大鼠自由饮水、摄食，正常对照组皮下注射纯橄榄油。治疗组于造模第4周给予皮下注射Oct注射液，10ug/kg，2次/日，治疗至9周，正常对照组和模型对照组皮下注射生理盐水，10 ml/kg。实验3周结束时分别处死正常对照组大鼠4只和模型对照组大鼠8只，实验第6周、9周结束时分别处死正常对照组大鼠4只、模型对照组和治疗组大鼠各8只，取其肝脏标本；部分肝组织经10％的甲醛固定，石蜡包埋，2-3μm厚度连续切片，采用HE和Massion染色确定其病理变化，并进一步采用免疫组化染色观察HSC活化标志蛋白α-SMA和ERK的表达变化，显色结果采用IIP5.0图像软件行半定量分析；部分肝组织经液氮冻存，提取总RNA，RT-PCR检测ERK mRNA的表达变化。　　 本研究所有计量资料以均数±标准差(x±s)表示，使用SPSS13.0软件对数据进行方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。　　 [结果]　　 (1)HF形成过程中，3周、6周、9周各时间段的病理组织学显示肝细胞变性、坏死逐渐加重，胶原纤维表达逐渐增多，与正常对照组结果对比具有显著统计学意义；Oct治疗组肝细胞的变性、坏死明显减轻，胶原纤维表达明显减少，与模型对照组结果相比有显著统计学意义。　　 (2)免疫组化结果显示：HF形成过程中α-SMA的表达逐渐增加，与正常对照组结果对比有显著统计学意义；Oct治疗组α-SMA的表达明显减少，与模型对照组结果相比有显著统计学意义。　　 (3)免疫组化及RT-PCR结果显示：HF形成过程中，ERK的表达逐渐增加，与正常对照组结果相比有显著统计学意义；Oct治疗组ERK表达明显减少，与模型对照组结果相比有显著统计学意义。　　 [主要结论]　　 (1)Oct可以降低HF进程中胶原的表达，发挥治疗试验性HF的作用。　　 (2)Oct可通过下调ERK的表达，从而抑制HSC的活化、增殖，进而减少胶原的合成，阻断HF的进展。