论文部分内容阅读
目的:本课题对软胶囊剂的胶皮处方和制剂工艺参数进行系统研究,旨在改善软胶囊在储存期内随时间延长崩解迟缓的问题及制定标准化、生产适用性好的工艺参数,提升软胶囊制剂产品的质量。方法:1)建立从不同角度反映明胶交联程度的指标即胶皮筛选的量化指标,如:氨基酸残基含量（Y）、胶皮溶解速率（k）、平衡溶胀量(Seq)、崩解时间（D）,对量化指标进行相关性分析及评价;2)通过对企业现有软胶囊留样产品考察,对存在的问题进行归纳,探讨崩解迟缓的原因,从机理入手找出软胶囊崩解迟缓问题的解决办法;3)建立以制备明胶胶片模拟软胶囊囊壳和将胶片浸泡于内容物中模拟实际压制软胶囊的方法;4)建立模拟明胶交联的快速研究方法:①甲醛处理模拟低分子醛类物质交联,②暴露于空气中模拟明胶自氧化交联,③浸泡于模型药物中模拟真实的交联环境;5)通过单因素试验对增塑剂、抗氧剂、pH调节剂、崩解剂及其它加速溶出辅料的比例及用量进行筛选,初步确定因素种类及各因素用量范围;通过正交试验,以平衡溶胀量(Seq)为考察指标优选胶皮处方;6)模拟软胶囊生产中的溶胶工艺建立在实验室制备胶液的方法和在生产车间以模型药物制备软胶囊两种方式,以粘度和崩解时间为考察指标,考察单因素:①溶胀时间,②溶胶温度,③真空泵压力,④胶液的保温温度及保温时间,⑤胶皮厚度,⑥软胶囊的干燥温度及干燥时间等,确定工艺参数;7)以不同内容物的软胶囊为模型制剂进行放大生产,通过影响因素试验验证经过胶皮处方和工艺参数改进后的质量改善效果;8)对改进后制得的软胶囊的稳定性进行初步研究。结果:1)明胶发生交联反应后Y、Seq、k、D之间存在良好的相关性（r=0.9953～0.9991）;留样产品随贮存时间的延长Y、Seq减小,D增加;2)筛选出能够有效改善软胶囊崩解的胶皮处方和生产适用性好的工艺参数,验证实验结果表明处方合理、工艺可行;3)经10天影响因素试验结果表明经过胶皮处方和工艺参数改进后的软胶囊与改进前相比各项指标均有改善,差异具有统计学意义;4)改进后的软胶囊经3个月加速试验和长期试验,供试品的各项指标均未见明显变化。结论:1)软胶囊产品在贮存期内有随时间延长交联程度增大的趋势,高温、高湿、光照会加速明胶交联反应的发生;2)在软胶囊胶皮处方中加入甘氨酸、柠檬酸以及低温、低湿、避光条件贮存产品都有助于缓解崩解迟缓现象的发生;3)筛选的胶皮处方合理可行,工艺稳定可控,适用于工业化生产。