背景前列腺癌是男性泌尿系统常见肿瘤,恶性程度较高。我国前列腺癌的临床发病率虽然低于欧美国家,但是近年来前列腺癌的发病率也迅速上升。长久以来各国在前列腺癌的诊断和治疗方面投入了大量的人力物力。前列腺特异抗原(PSA)的检测提高了前列腺癌的诊断水平,但是这一指标会受到多种因素的影响而产生偏差。目前药物治疗在前列腺癌的治疗中占了很大的比重,但由于激素非依赖性前列腺癌的存在,部分患者对雄激素阻断药物“耐受”,对这部分患者的治疗成为临床医师最头痛的问题。环氧化酶(cyclooxygenase,COX)是花生四烯酸向其代谢产物前列腺素的生物转化过程中的催化酶,存在着COX-1和COX-2两种异构酶。研究发现COX-2在消化系统肿瘤、头颈部肿瘤、非小细胞肺癌、皮肤鳞状细胞癌、乳癌等肿瘤发生发展中通过与其酶作用产物;通过与肿瘤血管生成促进因子、蛋白酶协同作用;通过促进内皮细胞迁徙和肿瘤血管结构生成;通过活化bcl-2抑制内皮细胞的凋亡等途径影响肿瘤的生物学行为。由于流行病学和大量的实验研究发现非甾体类消炎药(环氧化酶抑制剂)能够降低结肠癌发生的危险性,而且能有效治疗家族性结肠多发性腺瘤性息肉,美国FDA已经批准了环氧化酶抑制剂Celecoxib(Celebrex?)用于该病的治疗。此后,该药被用于结肠癌,食管癌,皮肤癌和膀胱癌等一系列的上皮肿瘤的研究中,并取得了理想的治疗效果。本课题研究的目的是为早期诊断和治疗前列腺癌,尤其是激素非依赖性前列腺癌,提供新的思路。课题从病理学,细胞生物学,实验动物学和临床医学的角度,通过运用免疫组化,分子生物学和医学统计学的方法,研究了环氧化酶与前列腺癌的关系及其临床意义。通过运用免疫组化的方法研究人正常前列腺组织、增生前列腺组织和前列腺肿瘤组织中环氧化酶的表达,探讨了环氧化酶-1和环氧化酶-2分别在前列腺癌诊断中的临床价值。通过运用分子生物学方法了解用环氧化酶抑制剂干预前后PC-3细胞和LNCaP细胞的生物学性状改变,并探讨环氧化酶影响肿瘤细胞生长的作用机制。通过建立裸鼠前列腺癌的动物模型,分析环氧化酶抑制剂干预后对于动物模型实体肿瘤生长的影响,并研究环氧化酶影响前列腺癌实体肿瘤生长的途径。通过对雄激素“抵抗”的前列腺癌志愿患者使用环氧化酶抑制剂后病情变化的随访研究,初步探讨用环氧化酶抑制剂治疗前列腺癌的临床价值。本课题只是对于这一领域研究的初步涉及,还有许多复杂的问题<WP=5>需要进一步深入研究才能得到明确答案。第一部分 人前列腺组织中环氧化酶表达的研究目的研究环氧化酶在人正常和病态前列腺组织中的表达情况,及其在前列腺癌诊断中的临床价值。材料与方法28例前列腺癌(PC)组织样本,31例良性前列腺增生(BPH)组织样本,1例前列腺上皮内瘤(PIN)组织样本和8例正常前列腺(NP)组织样本分别用COX-1和COX-2多克隆抗体进行特殊染色,通过半定量的方法,根据免疫反应的强度分等(0-4等),研究COX-1和COX-2在PC,BPH,PIN,NP组织中以及前列腺腺细胞和基细胞中的表达。结果在PC标本和BPH标本的切片中,COX-1弱表达。在PC的低分化癌组,中分化癌组和高分化癌组中,COX-2都有明显的表达,在低分化癌组中的表达更强。在BPH、PIN和NP切片标本中,COX-2均为弱表达。在前列腺癌组中,COX-2的表达显著高于前列腺增生组(P<0.01),也高于PIN组。在BPH、PIN和NP组中的COX-2的表达水平相似。90%的BPH组织切片中,COX-1在基细胞中表达,10%以下的前列腺外周带(PZ)组织切片中,COX-1在腺细胞和基细胞中表达,在PIN组织切片中,COX-1在腺细胞和基细胞中均无表达,在PC组织切片中,大部分的腺细胞有COX-1的表达(61%)。在BPH组织切片中,COX-2在平滑肌细胞中强表达(100%),28%的前列腺外周带(PZ)组织切片中COX-2有表达,在前列腺上皮内瘤组织切片中,COX-2在腺细胞和基细胞中表达均较高,89%的前列腺癌组织切片中,腺细胞有COX-2的表达。结论在人前列腺癌组织中环氧化酶的表达要高于在正常前列腺组织和增生前列腺组织中的表达。从环氧化酶的两种异构酶的分析来看,环氧化酶-2在前列腺癌组织中的表达要高于环氧化酶-1的表达。环氧化酶主要在前列腺增生组织的基细胞中表达,而在前列腺癌组织中主要在腺细胞中表达,前列腺癌组织平滑肌细胞中环氧化酶-2的表达明显增高。可以认为环氧化酶在人前列腺癌中可能起着重要的作用,可以将其用于前列腺癌的临床病理诊断,这对于前列腺癌的早期<WP=6>诊断和预后分析是有意义的。