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目的:锰（Mananese,Mn）是人体必需的微量金属,对于正常的细胞功能和新陈代谢至关重要。但在高浓度下仍具有毒性。除传统上公认的职业性锰外,锰暴露及所致毒性还发生在受污染的食物、以及天然、人为污染的水、土壤和空气等环境中。通过口服和吸入接触迅速吸收到体内后,锰在血液中的半衰期较短,但在组织中的半衰期却相当长。慢性锰暴露可导致锥体外束运动功能障碍等神经损害。锰的神经毒性主要涉及多巴胺能（DAergic）神经元受损,氧化应激,神经炎症以及线粒体功能障碍。其中,线粒体动态在维持线粒体的稳态起着至关重要的作用,线粒体过度分裂可造成线粒体功能障碍。白藜芦醇（Resveratrol,RSV）是一种天然的多酚类化合物,具有抗炎、抗氧化和神经保护等生物学功能。RSV目前被认为是的NAD+依赖的去乙酰化酶沉默信息调节因子1（NAD+dependent deacetylase Si Rtuin 1,SIRT1）激活剂之一,并且其去乙酰化活性已被证实与发挥多种保护作用相关。EX527是一种选择性的SIRT1抑制剂,作用于依赖NAD+的去乙酰化机制,即通过抑制组蛋白的去乙酰化恢复底物蛋白的乙酰化水平。本研究旨在评估白藜芦醇对锰所致神经损伤和线粒体损伤的保护作用,同时检测SIRT1通路参与白藜芦醇抗损害作用的可能性,通过利用SIRT1抑制剂（即EX527）作为药理学工具。研究方法:本研究采用动物体内实验的研究方法。将60只成年C57 BL/6小鼠随机分为6组,雌雄各半且分笼。实验动物室温度20-25℃,相对湿度40-60%,适应性饲养一周。动物饲料及垫料由实验动物中心提供。白藜芦醇和EX527提前一周给药。具体分组如下:生理盐水（5 ml/kg）对照组,200μmol/kg Mn Cl2组,30mg/kg RSV组,30 mg/kg RSV加200μmol/kg Mn Cl2组,5 mg/kg EX527组,5 mg/kg EX527加30 mg/kg RSV加200μmol/kg Mn Cl2组。其中,腹腔注射给药Mn Cl2,灌胃给药RSV,皮下注射给药EX527。每周5次,注射容量5 ml/kg,染毒6周,取材,进行相关指标的检测。采用旷场实验、步态实验和水迷宫实验检测小鼠行为学改变;采用微波消解法-原子吸收法检测海马体中锰含量;采用透射电子显微镜观察线粒体超微结构;尼氏染色观察神经元存活率;流式细胞术检测细胞凋亡率、线粒体膜电位和线粒体活性氧;化学发光法检测ATP水平;多功能酶标仪检测SIRT1酶活性;免疫沉淀技术（Immunoprecipitation,IP）检测PGC-1α乙酰化水平;反转录定量PCR（Reverse transcription-q PCR,RT-q PCR）检测SIRT1和DRP1 m RNA;染色质免疫沉淀技术（Chromatin immunoprecipitation,Ch IP）检测PGC1α与DRP1启动子;免疫荧光技术检测DRP1与TOMMM20共定位;蛋白免疫印迹技术检测Bax,Bcl2,线粒体细胞色素C,胞质细胞色素C,FIS1,DRP1,MFN2,OPA1,SIRT1,PGC-1α的蛋白表达水平。结果:旷场实验显示200μmol/kg染锰小鼠的总活动距离、平均速度、中心区停留时间都比对照组显著降低。步态实验显示,相比于对照组小鼠,染锰组小鼠摆动速度降低,步幅降低,站立姿势增加,步数周期增加;支撑时相增加。这说明发生了步态迟缓和步态稳定性下降。Morris水迷宫实验显示染锰小鼠的空间记忆能力有所下降,这可能与脑海马体有关。尼式染色等实验发现,与对照组相比,锰处理组的海马体神经细胞凋亡率显著增高,海马体CA1区存活神经元显著减少,海马体中的锰含量显著增加。而白藜芦醇预处理组比染锰组具有更低的细胞凋亡率,更高的神经元存活率。相比于白藜芦醇预处理组,EX527干预组细胞凋亡率显著增加,神经元存活率显著降低。在线粒体功能方面,与对照组相比,染锰组线粒体ATP显著降低、线粒体活性氧显著增多、线粒体膜电位明显丧失、线粒体细胞色素C显著减少,胞质细胞色素C显著增多,Bax/Bcl2显著增大。白藜芦醇预处理组则与染锰组升降趋势完全相反,EX527干预组又与白藜芦醇预处理组升降趋势相反。继而,我们用电镜观察神经细胞中的线粒体发现,除线粒体超微结构被破坏外,还存在线粒体碎片化现象。在分子水平上,本研究结果表明,白藜芦醇可以逆转锰所造成的SIRT1m RNA和SIRT1蛋白质的减少。RSV还可以激活SIRT1的去乙酰酶活性,导致乙酰化PGC-1α减少,加强PGC-1α与DRP1启动子结合,抑制DRP1 m RNA和蛋白质的表达,缓解线粒体碎片化。结论:过量的锰暴露可引起小鼠行为改变,神经损伤和线粒体功能障碍,以及线粒体过度分裂。白藜芦醇通过调节SIRT1/PGC-1α信号通路,缓解了Mn诱导的DRP1介导的线粒体碎片化,从而起到线粒体保护和神经保护作用。