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目的观察小檗碱对Apc(Min/+)小鼠息肉生长的抑制作用的疗效,进一步探讨其抑制息肉生长可能的作用机制,为今后FAP临床防治提供一种有效、安全和经济的新方法奠定基础。方法4周龄Apc(Min/+)小鼠随机分为两组,每组8只:小檗碱预防组和对照1组;8周龄Apc(Min/+)小鼠分为三组:小檗碱治疗组、塞来昔布组和对照2组;随机选取4周龄野生型C57BL/6J小鼠8只,设为对照3组。小檗碱预防组及治疗组给予小檗碱(150mg/kg/d)混入饮用水中每日饮用,塞来昔布组给予塞来昔布(66.7mg/kg/d)混入饮用水中每日饮用,剩余三组对照小鼠饮用正常高压水。每日观察小鼠状态,每周测量小鼠体重。给药12周后处死小鼠,取出全部消化道,纵向剖开,解剖显微镜下计数各组小鼠肠道息肉数目、大小及分布,并进行拍照。各组肠道组织切片HE染色观察息肉病理分型及有无异型增生。采用TUNEL法评价对照1组和小檗碱预防组息肉部位细胞凋亡情况。通过免疫组织化学法检测对照1组和小檗碱预防组息肉部位细胞PCNA、COX-2、β-catenin及cyclin D1的表达,以评价小檗碱对细胞增殖、COX-2及Wnt通路的影响。结果1.小檗碱及塞来昔布给药期间各组小鼠体重缓慢增长,耐受良好,与对照组无显著差别。2.①小檗碱给药12周后,预防组及治疗组小鼠肠道总息肉数量相较于对照组分别下降66%(P<0.001)和57%(P=0.007);小檗碱预防组可使结肠息肉减少75%(P<0.001),而治疗组与对照2组比较差异无统计学意义;②预防组中,小肠不同直径息肉(<1mm、1-2mm和>2mm)数量较对照1组均有明显减少(P值分别为0.009、0.018、0.003),治疗组中,小肠直径<1mm和1-2mm两组息肉数量较对照2组明显减少(P值分别为0.015、0.037);③预防组中,小肠中段和远段息肉数量明显减少(P值分别为0.002、0.001),而在治疗组中,小肠近段和中段息肉数量明显减少(P值分别为0.001、0.018):④小檗碱治疗组中肠道内息肉总数低于塞来昔布组(P=0.027),塞来昔布组相较于对照2组息肉减少38%,而小檗碱治疗组相较于对照2 组息肉减少57%。3.免疫组化PCNA染色显示,小檗碱预防组息肉部位阳性细胞百分数相较对照1组下降32%(P<0.001)。4.TUNEL法检测息肉细胞凋亡情况显示,小檗碱预防组细胞凋亡比例为对照1组的2.27倍(P<0.001)。5.小檗碱预防组息肉部位COX-2的表达明显降低(P<0.001)。6.小檗碱预防组中β-catenin、cyclin DI的表达分别下降31%(P<0.001)和 54%(P<0.001)。结论1.小檗碱给药期间小鼠体重缓慢增长,且各组均未出现死亡,小檗碱药物安全性良好。2.小檗碱可以显著抑制Apc(Min/+)小鼠肠道内息肉的生长,表现在对息肉数量、大小及分布的影响,并且其效果优于目前临床应用的药物塞来昔布。3.小檗碱可以抑制Apc(Min/+)小鼠小肠息肉部位细胞的增殖、促进凋亡、干预Wnt信号通路及下调COX-2表达,显示出化学防治FAP及大肠癌的潜在作用。