论文部分内容阅读
目的：制备合适的姜黄素衍生物C086固体分散体，提高药物水溶性，并进行其在小鼠体内药代动力学和体内外抗肿瘤作用研究。方法：1、采用溶剂法，以聚乙烯吡咯烷酮(PVPk30)为载体，制备C086-PVPk30固体分散体，并对其理化性质进行考察。2、按100mg/kg剂量分别灌胃与尾静脉给以小鼠C086固体分散体，研究血药浓度随时间的变化规律。3、四甲基偶氮唑蓝（MTT）法检测C086原料药和固体分散体对K562、HL60、SW620、HCT116、HepG2、NCI-H1975等多种人肿瘤细胞的增殖抑制作用。4、Western-blot方法检测C086固体分散体对人结肠癌SW620细胞PI3K-Akt和Ras-Raf-MAPK增殖信号通路、凋亡通路相关蛋白的影响。5、以裸小鼠人结肠癌SW620细胞移植瘤模型评价C086固体分散体体内抗肿瘤生长活性。6、Western-blot方法检测C086固体分散体对SW620裸小鼠移植瘤中Akt、P-Akt、Erk、P-Erk蛋白含量的影响。结果：1、C086制成固体分散体后，药物以非晶型形式或者分子形式分散在载体中，溶解度较原料药显著提高，体外溶出速率快，且随着载体比例增大而加快。2、C086固体分散体按100mg/kg给药剂量(以C086计)分别灌胃与尾静脉给药后,口服组C086血药浓度浓度大部分在检测限范围及以下,不能绘制完整药时曲线，尾静脉组药物药代动力学符合二室开放模型，分布和消除较快，分布和消除半衰期分别为5.445，49.57min。3、C086原料药和固体分散体呈浓度依赖性的抑制K562、HL60、SW620、HCT116、HepG2、NCI-H1975肿瘤细胞增殖，且原料药作用较固体分散体强。4、C086固体分散体能够下调人结肠癌SW620细胞PI3K-Akt和Ras-Raf-MAPK增殖信号通路、凋亡通路相关蛋白，抑制SW620细胞增殖，诱导其凋亡。5、C086固体分散体按100mg/kg、200mg/kg剂量(以C086计)每天灌胃给药，对裸小鼠SW620人结肠癌移植瘤的体积抑瘤率分别达到52.69%、67.66%，体重无明显下降，而按100mg/kg每天尾静脉给药，体积抑瘤率仅为22.69%。6、免疫印迹结果显示，C086固体分散体不同灌胃给药剂量的裸鼠瘤块组织中Akt、P-Akt、P-Erk蛋白含量均减少，并呈现一定的量效关系。结论1、C086制成固体分散体后溶解度显著提高，体外溶出速率快。2、C086固体分散体灌胃给药吸收较差或经胃肠道吸收后代谢较快，生物利用度较低。尾静脉给药后在小鼠体内分布代谢较快。3、C086固体分散体体外能够抑制多种肿瘤细胞增殖，抑制SW620细胞增殖作用可能与药物阻断PI3K-Akt和Ras-Raf-MAPK增殖信号通路，激活凋亡途径诱导细胞凋亡作用有关。4、C086固体分散体灌胃给药能够较强抑制裸小鼠人结肠癌SW620细胞移植瘤生长，尾静脉给药药效差。鉴于体外实验结果，推断该现象可能与药物经肠道活化后活性增强有关。