细辛对SD大鼠心脏毒性的药理学及NMR代谢组学研究

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目的应用核磁共振技术结合常规生化病理来探讨细辛长期毒性对大鼠心脏毒性的影响。方法60只大鼠,随机分为4组:空白对照组、细辛低剂量组、细辛中剂量组和细辛高剂量组,每组15只。每日灌胃1次,连续灌胃28天。分别于给药第0、14、28天测定各组标Ⅱ导联心电图。实验第28天结束时进行血常规、心肌酶谱与心肌组织的电镜测定,并收集血清及心肌组织,测定核磁共振氢谱(~1H NMR)图谱。结果1.心电图情况:与自身给药前和同期对照组对比,低剂量组心电图指标无显著变化(P>0.05);中剂量组在给药第28天后出现心率减慢(P<0.05或P<0.01),高剂量组心率在给药第14天后开始出现减慢(P<0.05),第28天心率持续减慢(P<0.01)。2.心肌酶谱:与对照组比较,低剂量组大鼠血清心肌酶含量均没有显著变化(P>0.05);中剂量组大鼠各血清心肌酶含量均有明显增加(P<0.05或P<0.01);高剂量组LDH含量增加明显(P<0.01),其他三项血清酶含量没有明显变化(P>0.05)。与中剂量组相比,高剂量组血清CK、CK-MB和LDH含量明显减少(P<0.05或P<0.01)。3.心肌电镜结构:对照组大鼠心肌细胞内可见密集的线粒体,嵴排列有序,基质浓密;低剂量组大鼠心肌内可见线粒体稍肿胀、嵴排列稍紊乱;中剂量组大鼠心肌内线粒体膨胀,嵴排列无序,个别线粒体空泡变性和同心圆变性;高剂量组大鼠心肌内可见线粒体明显变性、坏死,嵴膜破坏,呈空洞状。4.~1H NMR代谢情况:各组大鼠血清和心肌组织的1H NMR图谱有明显的变化,分别共检测到二十几种生物标志物。通过主成成分分析和偏最小二乘判别分析进行模式识别,结果可见各给药组和对照组在散点分布图中各自集中,且给药剂量越大,离对照组越远。与对照组相比,血清中各给药组大鼠内源性代谢物有显著性差异的有:高剂量组脂质、乳酸、丙氨酸、丙酮酸、二甲基甘氨酸、β-葡萄糖、α-葡萄糖的含量升高,谷氨酸、酪氨酸含量减少;中剂量组乳酸、丙酮酸、二甲基甘氨酸含量上升,而谷氨酸、β-葡萄糖和α-葡萄糖的含量下降;低剂量组β-葡萄糖和α-葡萄糖的含量降低。心肌中各给药组代谢物有明显变化的有:高剂量组乳酸、苹果酸、肌酸、胆碱、β-葡萄糖、α-葡萄糖、延胡索酸和次黄嘌呤的含量升高,而异亮氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、牛磺酸、酪氨酸和黄嘌呤的含量降低;中剂量组乳酸和次黄嘌呤物质含量上升,而异亮氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、肌酸、精氨酸、牛磺酸、β-葡萄糖、α-葡萄糖、酪氨酸和黄嘌呤含量减少;低剂量肌酸、β-葡萄糖、α-葡萄糖含量减少。结论1.细辛对心脏的功能和结构造成了一定的损害,线粒体的损伤可能是其的一个主要靶标。细辛对心脏的毒性与其给药剂量有着极为密切联系,即细辛给药剂量小,其病损程度轻;反之,病损程度重。2.细辛对心脏毒性的作用机制与能量代谢、脂代谢、糖代谢、氨基酸代谢和嘌呤核苷酸代谢紊乱相关。
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