外周血循环肿瘤细胞检测在Ⅲ、Ⅳ期儿童神经母细胞瘤预后评估中的应用价值

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背景神经母细胞瘤(Neuroblastoma,NB)是一种胚胎性恶性肿瘤,起源于交感神经嵴。它是儿童期最常见的颅外实体肿瘤,恶性程度高,死亡率高,约占所有儿童肿瘤死亡人数的15%。NB发病机制复杂、临床表现多样,具有高度异质性,肿瘤从自发消退到恶性进展不尽相同。低危患者治愈率高达90%以上,而高危患者尽管采用多种方式联合治疗,其预后仍然较差,五年生存率不足50%。因此需要对多学科多种诊断评价系统不断进行完善,以准确评估患者疾病情况并制定有针对性的个体化治疗方案。近年来,以循环肿瘤细胞(Circulating tumor cells,CTCs)检测为代表的“液体活检”技术在多种恶性肿瘤的早期筛查、诊治和预后评估等方面的应用价值已经得到初步证实,CTCs检测被视为目前最具发展潜力的肿瘤无创性诊断和实时疗效监测手段。但目前CTCs检测较多应用于成人恶性肿瘤方面,在儿童实体肿瘤领域的研究及应用较少,有很大的研究潜力及价值。目的分析外周血CTCs含量及其变化与临床病理变量、不同预后(缓解、进展)之间的相关性,进一步探究CTCs对Ⅲ、Ⅳ期儿童神经母细胞瘤预后评估中的应用价值。方法选择2019年9月至2021年9月因神经母细胞瘤在郑州大学人民医院小儿外科行综合治疗并且国际神经母细胞瘤分期系统(International Neuroblastoma Staging System,INSS)分期为Ⅲ、Ⅳ期的43名患者为研究对象。收集入组患者的临床资料,包括年龄、性别、肿瘤最大径、肿瘤组织分化程度、美国儿童肿瘤协作组(Children’s Oncology Group,COG)危险度分组、肿瘤标志物、肿瘤是否跨越中线、瘤体是否包绕大血管或器官等指标,并分别于患者入院后采取治疗前以及手术后1月入院复查时采集外周静脉血4-5mL,通过以免疫磁珠吸附为基础的阴性富集法和免疫荧光技术检测样本中CTCs。使用受试者特征曲线(Receiver operating curve,ROC)法制定CTCs标准,用于评估预后的效能及相应的cut-off值。分别采用单因素和Cox多因素回归曲线筛选影响Ⅲ、Ⅳ期NB患者预后的独立危险因素。结果1.非参数秩和检验结果提示CTCs与NB患者INSS分期相关,Ⅲ期患者CTCs含量低于Ⅳ期(P<0.05)。2.治疗前后CTCs含量具有差异,治疗后CTCs含量低于治疗前,且差异具有统计学意义(P<0.001)。3.治疗后病情进展的患者CTCs含量较病情缓解的患者高,ROC生存曲线分析证实高CTCs患者(≥1 0.2 FU/3mL)无进展生存期显著低于低含量CTCs患者(<10.2FU/3mL)。4.Cox多因素分析提示,高CTCs水平(≥10.2 FU/3mL)与NB危险度分级(高危)是影响预后的独立危险因素。结论:1.CTCs水平与NB分期有关,Ⅳ期患者CTCs水平高于Ⅲ期;2.CTCs水平与肿瘤大小有关,高水平CTCs患者的肿瘤最大径大于低水平CTCs患者的肿瘤最大径;3.手术联合化疗可以有效降低CTCs水平;4.高水平CTCs数目提示不良预后,CTCs是影响NB预后的独立危险因素。
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