目的:本课题旨在药剂学基本理论的指导下,熟悉去甲斑蝥素的理化性质和大鼠在体肠吸收特性。以去甲斑蝥素为模型药物制备骨架型和膜控型缓释微丸。并对缓释微丸进行初步药动学研究。方法:(1)通过文献,掌握去甲斑蝥素已知理化性质,建立去甲斑蝥素分析测试方法,测定了溶解度,油水分配系数。通过图谱考察去甲斑蝥素的存在状态。(2)以去甲斑蝥素原料药溶液为对照,考察去甲斑蝥素低分子量壳聚糖纳米粒中药物的大鼠在体肠吸收特性。采用大鼠在体回流方法,利用紫外分光光度法和HPLC法分别测定酚红和去甲斑蝥素的含量。(3)采用挤出-滚圆技术制备去甲斑蝥素骨架型缓释微丸,研究了机器及处方因素对去甲斑蝥素骨架型缓释微丸的制备和释放度的影响,采用正交试验,通过综合打分法,多元回归分析确定最优处方。(4)采用流化床包衣法对去甲斑蝥素微丸进行缓释包衣,确定最佳机器参数,通过均匀设计优化包衣液处方。并对最佳处方进行重现和释放曲线数据拟合。(5)使用HPMC、乳糖等辅料,制备去甲斑蝥素凝胶型骨架片,研究了HPMC、乳糖用量及乙醇浓度和用量对缓释片剂释放的影响。采用正交试验确定最佳处方。(6)建立去甲斑蝥素体内分析方法,运用3P97计算药动学参数。结果:(1)全面掌握去甲斑蝥素理化性质,建立了一套可行的分析测试方法。去甲斑蝥素在水中以去甲斑蝥酸的形式存在。去甲斑蝥素溶解度较大,油水分配系数随pH值升高而下降。(2)不同药物浓度70、80、90μg/ml大鼠在体肠吸收时,去甲斑蝥素低分子量壳聚糖纳米粒的吸收百分数和吸收速率常数均比原料药高。(3)以微晶纤维素(MCC) 9.877%、乙基纤维素(EC):硬脂酸(Stearic acid)=1:1.5、粘合剂1%羟丙甲纤维素(HPMC)13ml、80℃烘干制得的去甲斑蝥素骨架型缓释微丸具有较好的缓释效果。(4)通过U7(74)均匀设计试验,4因素7水平,得出最佳包衣液处方配比:增塑剂24%,致孔剂14%,抗粘剂20%,抗静电剂0.060%。最佳处方曲线拟合Ritger-Peppas方程。(5)单因素考察中HPMC用量增加,释放度减慢;乳糖对释放度影响不大;乙醇用量相同时,药物释放随乙醇浓度的增大而加快。乙醇浓度相同时,药物释放随乙醇用量的增大而减慢。正交试验最佳处方为(100片)HPMC12g,乳糖1.5g,乙醇浓度90%,用量10ml。(6)缓释微丸的达峰时间为4.49h,而片剂达峰时间为2.42h,达峰时间延长2h。与片剂比较相对生物利用度为104.5%。结论:(1)HPLC分析法稳定准确,由理化性质得出去甲斑蝥素设计成缓释制剂可行。(2)不同的药物浓度对去甲斑蝥素在大鼠全肠道的吸收无显著影响,药物的吸收呈一级动力学过程,吸收机制为被动扩散;去甲斑蝥素在肠道中上部有较好的吸收,提示适于制备日服一次的缓释给药系统;去甲斑蝥素低分子量壳聚糖纳米粒能促进去甲斑蝥素在大鼠小肠的吸收。(3)采用挤出-滚圆技术,通过缓释材料制备的去甲斑蝥素骨架型缓释微丸,其体外释药缓慢、持续、平稳。(4)以EC为主要包衣材料,HPMC为致孔剂制得的缓释包衣微丸,释放缓慢,为扩散和溶蚀相结合的释药模式。(5)HPMC作为凝胶骨架片主要材料,其用量是释放度的决定因素。(6)在体内微丸与片剂相比有一定缓释作用。