【摘 要】
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目的探究儿童急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia,ALL）患者使用大剂量甲氨蝶呤（High dose methotrexate,HD-MTX）化疗后发生的不良反应与基因多态性的关系,并建立HD-MTX不良反应预测模型,为MTX精准治疗提供参考。方法本研究纳入使用HD-MTX化疗的且临床治疗完整的ALL患儿。采用飞行质谱法检测MTX代谢及转运相关的38个单核苷
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目的探究儿童急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia,ALL）患者使用大剂量甲氨蝶呤（High dose methotrexate,HD-MTX）化疗后发生的不良反应与基因多态性的关系,并建立HD-MTX不良反应预测模型,为MTX精准治疗提供参考。方法本研究纳入使用HD-MTX化疗的且临床治疗完整的ALL患儿。采用飞行质谱法检测MTX代谢及转运相关的38个单核苷酸多态性位点。根据《美国国立癌症研究所常见不良反应评价标准V 5.0》判断ALL患儿发生不良反应的等级。首先,分析MTX不良反应与基因多态性的相关性;其次,采用二项logistics回归分析探寻MTX不良反应发生的危险因素,并建立风险预测模型。结果本研究共纳入335例ALL儿童,其中免疫分型淋巴细胞B型308例（91.94%）,淋巴细胞T型27例（8.06%）。HD-MTX化疗第一个周期发生肝损害51例（15.22%）,肾损害5例（1.49%）,骨髓抑制293例（87.46%）,皮肤黏膜损伤11例（3.28%）,胃肠道反应52例（15.52%）。1.HD-MTX化疗后44小时和68小时血药浓度与肾损害、骨髓抑制、胃肠道反应的发生均相关。2.二氢叶酸还原酶（DHFR）rs1650697与HD-MTX化疗后44小时MTX排泄延迟相关,γ-谷氨酰基水解酶（GGH）rs719235、DHFR rs1650697和蛋氨酸合酶（MTR）rs1805087与HD-MTX化疗后68小时MTX排泄延迟相关。3.三磷酸腺苷结合盒转运蛋白C2（ABCC2）rs2273697和有机阴离子转运体1B1（SLCO1B1）rs2306283与HD-MTX化疗后发生肝损害相关,GGH rs11545078和肌苷三磷酸焦磷酸酶（ITPA）rs1127354与HD-MTX化疗后发生骨髓抑制相关。4.MTX的给药剂量是肝、肾损害的独立危险因素。肝损害的风险预测模型受试者工作特征曲线（Receiver-operating characteristic curve,ROC）下面积为0.625（95%CI 0.545,0.705）。肾损害的风险预测模型ROC下面积为0.932（95%CI 0.843,1.000）。ALL危险度分级、ITPA rs1127354和亚甲基四氢叶酸脱氢酶1（MTHFD1）rs2236225是骨髓抑制的独立风险因素,包含上述3个影响因素的风险预测模型的ROC下面积为0.738（95%CI 0.657,0.818）。患儿性别和MTX化疗后44小时MTX血药浓度是胃肠道反应的独立危险因素,包含上述2个影响因素的风险预测模型的ROC曲线下面积为0.752（95%CI0.683,0.821）。未发现ALL患儿发生皮肤黏膜损伤的临床及药物基因组学危险因素。结论1.常规检测ALL患儿44小时和68小时MTX血药浓度对预测MTX不良反应具有重要意义。2.DHFR rs1650697、GGH rs719235、DHFR rs1650697和MTR rs1805087可能是潜在的预测MTX排泄延迟的指标。3.ABCC2 rs2273697和SLCO1B1 rs2306283可能是肝损害的预测指标,GGH rs11545078和ITPA rs1127354可能是骨髓抑制的预测指标。4.MTX的给药剂量是肾损害的独立危险因素。ALL危险度分级、ITPA rs1127354和MTHFD1 rs2236225是骨髓抑制的独立风险因素,患儿性别和MTX化疗后48小时MTX血药浓度是胃肠道反应的独立危险因素。包含上述影响因素的MTX肾损害、骨髓抑制和胃肠道反应预测模型具有较好的预测效能,可用于临床实践。
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