槲皮素(Quercetin, QT)是一种从天然植物中提取的多酚黄酮类化合物,化学名为3,3’,4’,5,-五羟基黄酮,具有广泛的药理作用,可作为有效的抗氧化剂,用于炎症、肿瘤、病毒感染等疾病的治疗。研究表明槲皮素是一种广谱抗癌药物,对多种癌症如肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等均具有良好的抑制作用。然而由于其亲水性差(logP=1.81)溶解度低(1μg/mL),在胃肠道中不稳定及广泛的首过代谢以及口服生物利用度低等因素,槲皮素在临床上的应用受到了极大的限制。为了提高槲皮素的生物利用度,目前的研究主要集中于利用纳米技术制备槲皮素的各种新型制剂,如包合物、微乳、脂质体、聚合物胶束、纳米结晶和纳米粒等。其中,制备具有自组装能力的天然聚合物-药物结合物受到了广泛关注。透明质酸(Hyaluronic acid, HA)是一种天然的高分子酸性黏多糖,具有良好的生物相容性和生物可降解性。将其与疏水性药物缀合后可明显提高药物的水溶性。此外,透明质酸与肿瘤细胞表面过度表达的特异性标志物,如CD44具有较高的亲合力。因此以透明质酸为靶向分子与药物缀合后,可增强由受体介导的细胞内吞作用,使药物主动靶向于病灶部位,避免对正常细胞的毒性,提高药物的治疗指数。本课题设计了透明质酸-槲皮素结合物自组装胶束制剂,主要通过以下方法制备得到：首先用丁二酸酐修饰槲皮素,再将其与已二酸二酰肼修饰过的透明质酸反应,制得透明质酸-槲皮素结合物。将所得结合物在蒸馏水中超声分散即得到透明质酸-槲皮素结合物的自组装胶束制剂。透明质酸-槲皮素胶束在透射电镜下呈圆球形,大小均一,表面光滑,无粘连,平均粒径为172.1nm,界面电势为-20.3mV,药物含量为10.2%(w/w),且槲皮素在水中的溶解度增至987μg/mL。体外释放实验表明,与槲皮素的丙二醇溶液相比,HA-QT胶束呈现明显的缓释特征,具有一定的pH敏感性,无明显突释行为。利用MTT法、荧光显微镜和流式细胞术,研究了HA-QT自组装胶束对肿瘤细胞生长的抑制作用和靶向能力。结果显示制剂能明显提高槲皮素对肿瘤细胞的毒性,且在受体介导的内吞作用下,对CD44过表达的肿瘤细胞具有良好的靶向性。对大鼠尾静脉注射槲皮素溶液剂和HA-QT胶束后的药物动力学研究显示：与槲皮素溶液相比,HA-QT胶束能明显改善药物在体内的药物动力学参数。制剂中药物在体内的分布和消除更慢,滞留时间更长,AUC是槲皮素溶液的4.9倍。体外大鼠红细胞溶血性研究结果显示,HA-QT胶束制剂溶血率小于5%,符合注射给药的要求。家兔耳缘静脉血管刺激性实验表明,注射HA-QT胶束后,给药部位的血管没有明显的红肿、血栓、坏死等病理学变化,说明该纳米制剂对血管无刺激,安全可靠,具有良好的临床应用前景。因此HA-QT胶束制剂可作为一个良好的递药平台,用于增强药物的抗肿瘤活性,实现肿瘤疾病的靶向治疗。