全/多氟烷基化合物（per-and polyfluoroalkyl substance,PFAS）是一类人工合成的有机物。因环境持久性、生物累积性和多种潜在毒性,全氟辛烷磺酸（PFOS）和全氟辛酸（PFOA）等传统PFAS已被禁用或受到严格限制,促进了一系列PFAS替代物的研发和生产。其中,全氟烷基醚羧酸（perfluoroalkyl ether carboxylic acids（PFECAs））作为PFOA的替代品或合成过程中的副产物,近几年时常在环境介质和人血清中检出,其潜在健康危害成为亟需关注的科学问题。我们研究了PFO4DA和PFO5DoDA这两种PFECAs在小鼠体内的代谢和富集规律及慢性低剂量暴露对小鼠的毒性效应和作用机制,主要结果如下:1.雄性BALB/c小鼠单次尾静脉注射10μg/kg PFO4DA和PFO5DoDA,不同时间点采血并测定化合物浓度,利用单室模型一级清除动力学计算其血清半衰期:PFO4DA的血清清除半衰期为24 h,而PFO5DoDA半衰期长达43 d,经6个月后血清中依旧能够检测到2–3 ng/m L的PFO5DoDA。2.雄性BALB/c小鼠经2和10μg/kg/d PFO4DA和PFO5DoDA暴露140天后,化合物在肝脏中的终浓度明显高于血清,表明两种化合物更倾向于在肝脏中累积。虽然肝脏病理切片及血清生化指标,如ALT和AST等没有显著性变化,均暗示暴露不会导致肝细胞的显著损伤或坏死。但暴露导致的肝脏肿大效应明显,肝脏指数在10μg/kg/d PFO4DA和PFO5DoDA组较对照组分别升高7.25%和21.81%。3.转录组学分析表明,经PFO4DA和PFO5DoDA慢性暴露后会引起肝脏RNA表达谱的改变。在所获得的显著变化基因中,两组共有的有126个,分别占PFO4DA组和PFO5DoDA组的57.0%和17.8%,而且多数基因在后者处理下呈现更高的变化幅度。此外,KEGG分析表明PFO4DA和PFO5DoDA处理后细胞应激相关信号通路,丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、过氧化物酶体增殖剂活化受体（PPARs）和胰岛素抑制信号等与机体内糖和脂类代谢密切相关的信号通路显著改变。4.经10μg/kg/d PFO4DA和PFO5DoDA暴露后动物的血糖和肝脏内葡萄糖水平较对照组明显升高;肝脏内丙酮酸水平较对照组均下降。在10μg/kg/d PFO5DoDA处理组,肝脏内乳酸水平较对照组下降。糖酵解的限速酶PFKFB3的m RNA水平较对照组显著降低,其对糖酵解途径的抑制作用可能是葡萄糖升高,丙酮酸和乳酸等葡萄糖分解代谢中间产物水平降低的原因之一。10μg/kg/d PFO4DA和PFO5DoDA处理后血清甘油三酯明显升高,但是血清总胆固醇没有显著改变。肝脏内总胆固醇和甘油三酯在10μg/kg/d PFO5DoDA组较对照组均明显降低,10μg/kg/d PFO4DA处理后仅甘油三酯较对照组降低。在糖脂分解代谢中发挥重要调控作用的内分泌因子Fgf21在PFO4DA和PFO5DoDA处理组肝脏中均显著降低。综上,PFO4DA和PFO5DoDA的慢性低剂量暴露抑制了肝脏应激响应分子,扰乱了糖脂代谢,导致血中葡萄糖和甘油三酯等代谢物升高。