【摘 要】
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早幼粒细胞白血病蛋白的编码基因PML最早是在患有急性早幼粒细胞白血病的患者基因组中被鉴定,它与位于十七号染色体上的RAR?基因发生融合形成PML/RAR?融合基因,最终导致APL的发生。PML蛋白在生物体内会组装形成直径为0.1-2?m的核小体结构—PML核体。在PML核体内,PML被证明能够直接或间接地与270多种伙伴蛋白发生瞬时或持续的相互作用,可以通过介导蛋白翻译后修饰如SUMO化、泛素化等
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早幼粒细胞白血病蛋白的编码基因PML最早是在患有急性早幼粒细胞白血病的患者基因组中被鉴定,它与位于十七号染色体上的RAR?基因发生融合形成PML/RAR?融合基因,最终导致APL的发生。PML蛋白在生物体内会组装形成直径为0.1-2?m的核小体结构—PML核体。在PML核体内,PML被证明能够直接或间接地与270多种伙伴蛋白发生瞬时或持续的相互作用,可以通过介导蛋白翻译后修饰如SUMO化、泛素化等招募伙伴蛋白到PML核体内,影响PML以及伙伴蛋白的生物学功能,进而调节众多的细胞生物学过程,包括调节基因转录、诱导细胞凋亡等。PML蛋白根据C端的可变剪切可以产生至少七种不同的PML蛋白变构体,分别为PMLⅠ-Ⅶ。有趣的是,所有的剪切体N端都含有四个保守的结构域,即RBCC结构域(一个RING结构域,两个锌指样B-box结构域以及一个预测的卷曲螺旋结构域)。这个保守的N端结构域不仅是PML抑制细胞无限增殖等重要功能的基础,同时推测在PML核体组装中也发挥着关键作用。我们从PML蛋白的结构入手,探究了PML核体的组装机制以及PML介导的寡聚化。据此,我们首次提纯到了纯度高达90%以上的包含RBCC结构域的PML大片段,并根据分子筛实验、蛋白交联实验以及分析性超速离心实验观察到PML蛋白存在单体,二聚体,四聚体以及更高的聚体的现象,证明了RBCC结构域的寡聚化是PML核体组装的基础。此外,我们解析了PML-B1-box结构域的晶体结构,再结合生物小角实验,我们发现了一个前所未有的由B1结构域的W157-、F158-以及SD1-界面介导的寡聚化网络。这些关键界面在PML蛋白的聚合中扮演着重要的角色。从结构生物学的角度揭示了B1结构域介导的寡聚化对于PML蛋白的正常聚合、PML核体的正确组装、PML的SUMO化修饰以及PML蛋白与其他蛋白的共定位都非常重要。在使用砷剂ATO处理后,能够使得由于B1关键界面突变而导致的PML核体破坏以及SUMO化修饰破坏得到一定程度的恢复。结合前期研究,我们提出了PML核体的初步组装机制,即以N端的RING四聚体为基础,再经过B-box的寡聚化、CC的聚合有规律的动态的组装形成PML核体。鉴于病人B2结构域突变导致砷剂耐药,我们又尝试对B2结构域进行纯化、结晶,以期在原子和分子水平上了解砷剂的耐药性问题。
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