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目的:本研究目的旨在探讨CA-SSR、BIM基因多态性与中医药联合EGFR-TKI靶向治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效相关性,综合评价培土生金理论指导下中药协定方联合EGFR-TKI治疗晚期非小细胞肺癌疗效及其预后,为中药联合EGFR-TKI治疗晚期非小细胞肺癌增敏增效提供分子生物学理论依据。并观察CA-SSR基因多态性以及BIM基因多态性与突变人群的关联性。方法:采用前瞻性的非随机对照临床观察研究,治疗组来源于广东省中医院肿瘤科门诊或住院治疗的Ⅲb-Ⅳ期非小细胞肺癌患者,对照组来源于中山大学附属肿瘤医院内科门诊或住院治疗的Ⅲb-Ⅳ期非小细胞肺癌患者,治疗组予“扶正抗癌方”250ml bid po+吉非替尼250mg qd po,对照组予单药吉非替尼250mg qd po。治疗前检测患者的CA-SSR基因多态、BIM基因多态分型,服药前4周内行胸部CT及实验室检查评估肿瘤,服药后1个月及以后每3个月复查胸部CT及实验室检查进行肿瘤评估。主要研究终点是无进展生存时间(PFS),次要观察终点是客观反应率、疾病控制率、总体生存时间、毒副反应。采用Kaplan-Meier分析法比较治疗组与对照组患者的中位生存时间,对于组间生存差异的单因素分析采用时序检验(Log-rank test),并用Cox多因素风险比例模型评估潜在影响因素对生存时间的影响。结果:1.病例配对及基因检测情况自2017年10月21日至2018年12月30日共纳入Ⅲb-Ⅳ期非小细胞肺癌86例,按年龄、性别、吸烟状态、PS评分、病理类型等因素进行倾向性评分匹配,最终配对成功纳入研究共78例患者,治疗组与对照组各39例。CA-SSR基因多态性检测结果:携带短CA重复序列(至少一条等位基因CA重复数≤16)共41例患者(52.6%),携带长CA重复序列(两条等位基因CA重复数均>16)共37例患者(47.4%)。BIM基因多态性检测结果:无BIM缺失多态性的患者64例(82.1%),BIM混合缺失型患者14 例(17.9%)。2.CA-SSR基因突变人群与EGFR-TKI疗效相关性CA-SSR基因有无多态性与患者的年龄、性别、吸烟情况、PS评分、脑转移情况、临床分期、EGFR突变状态、原发灶位置等方面差异均无显著性意义(P>0.05);携带短CA重复序列对比携带长CA重复序列的患者在客观缓解率上差异无统计学意义(χ2=1.668,P>0.05),而在疾病控制率上,短CA重复序列优于长CA重复序列,差异有统计学意义(χ2=3.882,P<0.05);在无进展生存期上,携带短CA重复序列患者中位无进展生存期相较携带长CA重复序列患者中位无进展生存期长。然而,长CA重复序列并未显示是影响腺癌患者无进展生存期的危险因素(长CA重复vs.短CA重复:HR=1.713,95%CI:0.88-3.33,P=0.113)。3.BIM基因多态人群与TKI疗效相关性BIM基因混合缺失突变更易发生在吸烟、病理分期为IV期的腺癌人群中。BIM缺失多态性患者在客观缓解率上(χ2=0.077,P>0.05)、疾病控制率上与BIM无缺失多态性患者的差异无统计学意义(χ2=1.764,P>0.05);在无进展生存期上,BIM基因无缺失型患者为10.9个月,BIM基因混合缺失型患者无进展生存期为8.7个月,BIM混合缺失多态性可能是影响患者中位生存期的危险因素(混合缺失型vs.无缺失型:HR=2.72,95%CI:1.17-6.29,P=0.02)。4.“扶正抗癌方”与吉非替尼疗效相关性“扶正抗癌方”联合吉非替尼治疗组对比吉非替尼对照组的患者在客观缓解率上(χ2=2.421,P>0.05)、疾病控制率上(χ2=1.923,P>0.05),差异无统计学意义。“扶正抗癌方”联合吉非替尼治疗组在整体人群的中位无进展生存时间较吉非替尼对照组长(11.6个月vs.9.1个月,P=0.01<0.05)。亚组分析显示,“扶正抗癌方”在EGFR突变阳性、治疗前PS评分在0-1分、有脑转移、临床分期为Ⅳ期、无吸烟史的老年女性周围型肺癌患者,携带短CA重复序列且BIM基因无多态性的人群上对吉非替尼有延缓耐药作用。5.毒副反应“扶正抗癌方”联合吉非替尼治疗组腹泻、皮疹、Ⅰ-Ⅱ度骨髓抑制、肝功能轻度异常等发生率低于吉非替尼单药对照组,但组间差异均无统计学意义(P>0.05)。结论:1.CA-SSR基因有无多态性与患者的年龄、性别、吸烟情况、PS评分、脑转移情况、临床分期、EGFR突变状态、原发灶位置等方面均无显著性差异。2.短CA-SSR重复序列在疾病控制率和PFS上优于长CA-SSR重复序列。3.BIM基因混合缺失突变更易发生在吸烟、病理分期为Ⅳ期的腺癌人群中;BIM无缺失型患者在PFS上长于BIM混合缺失型患者,而且BIM混合缺失多态性可能是影响患者中位生存期的危险因素。4.“扶正抗癌方”联合吉非替尼治疗组在PFS上优于吉非替尼对照组,提示“扶正抗癌方”对吉非替尼有增效作用;“扶正抗癌方”在EGFR突变阳性、治疗前PS评分在0-1分、有脑转移、临床分期为Ⅳ期、无吸烟史的老年女性周围型肺癌患者,携带短CA重复序列且BIM基因无多态性的人群上对吉非替尼有延缓耐药作用。5.扶正抗癌方在减轻吉非替尼的毒副反应上有一定治疗作用,值得进一步研究。