目的：近年来，随着人们生活水平的不断提高和生活方式的改变，糖尿病的发病率已逐年升高。胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide1，GLP-1）作为一种肠促胰岛素，具有促进胰岛素分泌而抑制餐后胰高血糖素分泌的作用，但其在体内迅速被二肽基肽酶（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）灭活。DPP-4抑制剂是一种新型口服降糖药物，可通过抑制GLP-1在体内的降解、延长GLP-1作用时间而促进胰岛素分泌。近年研究发现其对心血管等组织器官还具有降糖作用以外的保护效应，但其对糖尿病肾损伤保护作用还不太清楚。本研究我们建立了2型糖尿病肾病模型，并用DPP-4抑制剂西格列汀进行干预，研究西格列汀对糖尿病大鼠肾损伤的保护作用及机制。方法：（1）将160～180g雄性Wistar大鼠分为两组，即对照组和模型组。首先通过高脂高糖饮食诱导胰岛素抵抗，然后注射小剂量STZ建立2型糖尿病模型。糖尿病模型成功后28周处死两组大鼠，观察血生化、尿蛋白、肾脏病理改变、自噬及其mTOR（mammalian target of rapamycin）信号通路、炎症、氧化损伤及凋亡的变化情况。（2）在糖尿病模型建立成功后第10周开始使用西格列汀对模型组大鼠进行灌胃干预。干预18周后处死大鼠，观察指标同上。结果：（1）成功建立了2型糖尿病及糖尿病肾病大鼠模型。通过检测发现：模型组大鼠较对照组血糖、血尿素氮及尿白蛋白/肌酐比值增加；光镜可见肾小球基底膜弥漫增厚、系膜细胞轻度增生、系膜基质增多及肾小管上皮细胞空泡变性等改变；电镜观察到肾小球基底膜明显增厚、足细胞足突融合。模型组肾组织中自噬活性降低，表现为LC3-Ⅱ降低，同时p62与多聚泛素蛋白质聚集体升高；线粒体自噬活性增强，表现为Bnip3、PINK1及Ambra1显著升高；mTOR信号通路中Phospho-mTOR（活化型）水平升高。模型组固有免疫系统TLR（Toll-likereceptor，Toll样受体）2、TLR4及内源性配体HSP70和HMGB1及其下游信号通路分子Phospho-IKKβ、Phospho-IκBα表达均升高， NF-κB炎症信号通路被激活。模型组氧化损伤产物及凋亡明显升高，表现为脂质损伤产物4-HNE（羟基壬烯酸）与蛋白损伤产物蛋白羰基表达增加，凋亡指标cleaved caspase-3表达水平升高。（2）对糖尿病模型组进行药物干预后发现：与模型组大鼠比较，西格列汀干预组大鼠血糖、尿白蛋白/肌酐比值显著降低；光镜可见系膜细胞增生及系膜基质增多等减轻；电镜观察到肾小球基底膜增厚不明显，且足细胞排列整齐，脱落融合现象较少。干预组肾组织中自噬活性增强，表现为LC3-Ⅱ升高，同时p62和多泛素聚集体降低；线粒体自噬诱导减弱，表现为PINK1及Ambra1显著降低；mTOR信号通路中Phospho-mTOR（活化型）水平降低。干预组固有免疫系统的内源性配体HSP70、HMGB1及其下游信号通路分子Phospho-IKKβ、Phospho-IκBα表达均降低，NF-κB信号通路被抑制。干预组氧化损伤及凋亡均降低，表现为脂质损伤产物4-HNE与蛋白损伤产物蛋白羰基表达显著减少，凋亡指标cleaved caspase-3表达水平也有所降低。讨论：（1）糖尿病肾病大鼠肾脏组织中自噬活性降低，其调控机制可能是mTOR信号通路的激活。线粒体氧化损伤水平增加从而引起了线粒体自噬代偿性增强。模型组大鼠肾脏中代谢性炎症增加，机制可能是高糖通过激活固有免疫TLR系统与NF-κB信号通路引起。（2）西格列汀干预可能通过抑制mTOR信号通路增强自噬活性减轻氧化损伤；通过抑制NF-κB信号通路减轻代谢性炎症，从而延缓了糖尿病肾病进展过程。本实验研究对于明确西格列汀糖尿病肾病的肾脏保护作用及作用机制有重要意义。