论文部分内容阅读
沃尼妙林为半合成截断侧耳素类药物，作用机制是通过与病原核糖体50s亚基结合，从而抑制病原体蛋白的合成。临床上主要用于治疗猪喘气病、猪痢疾以及猪回肠炎。随着沃尼妙林在集约化养猪业上的使用，其药物敏感性有所下降。本文对沃尼妙林的药物动力学进行了的研究，希望能为临床合理使用沃尼妙林提供一定的参考，进而降低其耐药性的产生。本研究共分四章，其主要结果如下：
第一章：对7头猪进行双周期交叉试验，研究猪单剂量静注和内服10mg/kgb.w.沃尼妙林的药动学特征。为确保分析的灵敏度，血浆样品采用HPLC-MS/MS方法测定。猪单剂量静注10mg/kgb.w.沃尼妙林的药时数据最佳拟合模型为无吸收二室模型，表明药物在进入消除相前存在一个分布相。其主要药动学参数为：表观分布容积7.35L/kg，稳态表观分布容积5.72L/kg，体清除率1.92L/h/kg，分布速率常数4.221/h，消除速率常数0.761/h。猪单剂量内服10mg/kgb.w.沃尼妙林的药时数据最佳拟合模型为一级吸收一室模型。其主要药动学参数为：吸收速率常数0.371/h，消除速率常数0.861/h，达峰浓度0.62μg/mL。其中，消除速率常数显著性大于(p＜0.05)吸收速率常数，表明其存在反跳现象。药时曲线出现双峰现象。内服生物利用度为60.66％。
第二章：55头猪单剂量内服10mg/kgb.w.沃尼妙林，进行沃尼妙林组织分布研究。采用非房室分析药动学数据，肺脏、肝脏、肾脏、肌肉以及血浆的药时曲线下面积（AUC0→∞）分别为394.55、111.55、65.17、13.25以及4.90μg/mL·h;λz分别为0.17、0.19、0.17、0.21以及0.371/h;MRT0→∞分别为7.10、3.56、5.92、6以及4.97h。试验表明，肺脏组织药物浓度最高，其次是肝脏和肾脏，肌肉浓度相对较低。
第三章，在第二章试验数据的基础上，利用acslXtreme Version1.4软件建立了沃尼妙林在猪体内的血流限速生理药动学模型，并将猪模型预测值和实验值进行比较分析，验证模型的合理性。结果显示：猪单剂量内服10mg/kgb.w.沃尼妙林后，血浆和各组织药物浓度模拟值和试验值比较吻合，其判定系数(r2)分别为：血浆0.85，肺脏0.97，肝脏0.95，肌肉0.98，肾脏0.92。通过单剂量来预测多剂量沃尼妙林在猪体内的残留消除规律，并用文献值对外推结果进行验证。结果显示：利用猪建立的模型，能够较准确地预测沃尼妙林在猪体内的残留消除规律。
第四章，为了分析研究沃尼妙林在猪体内药动学与猪个体值之间的关系，以及解释药动学参数个体间及个体内差异，进行了猪单剂量内服10mg/kg b.w.沃尼妙林的群体药物动力学研究。猪给药后，前腔静脉随机采集血浆样品（共收集121头猪的573个样品）。使用NONMEM软件进行数据处理。结果显示：猪内服单剂量10mg/kgb.w.沃尼妙林药动学参数ka、V/F、CL/F以及ALAG1的群体典型值分别为0.2851/h、50.2L、41.6L/h、0.161h。