【摘 要】
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干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes,STING）是天然免疫系统中的关键因子,介导胞质DNA诱导的固有免疫反应。胞质DNA感受器环磷酸鸟苷-腺苷合成酶可以识别细胞质内病原体入侵或自身损伤产生的DNA,合成环二核苷酸（cyclic dinucleotides,CDNs）。CDNs作为天然STING激动剂,使STING活化并形成聚合体,进而激活下游信号,诱导
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干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes,STING）是天然免疫系统中的关键因子,介导胞质DNA诱导的固有免疫反应。胞质DNA感受器环磷酸鸟苷-腺苷合成酶可以识别细胞质内病原体入侵或自身损伤产生的DNA,合成环二核苷酸（cyclic dinucleotides,CDNs）。CDNs作为天然STING激动剂,使STING活化并形成聚合体,进而激活下游信号,诱导I型IFN和促炎性细胞因子的表达,发挥抗菌、抗病毒和抗肿瘤作用。因此,STING激动剂的研究具有重大意义。吖啶酮类化合物12b是活性较好的直接STING激动剂,但其水溶性和活性等都有待进一步优化。本文期望通过对吖啶酮类STING激动剂的结构改造,一方面,得到水溶性提高且可以结合STING蛋白的新型吖啶酮类化合物,从而为开发活性和成药性更好的直接STING激动剂提供苗头化合物;另一方面,为吖啶酮类化合物结合STING蛋白及STING通路机制的研究等提供一个工具分子。首先,根据吖啶酮类STING激动剂的构效关系,本文设计合成了四类吖啶酮类小分子化合物和一类双分子偶联化合物共27个,并用Swiss ADME预测了化合物的代谢性质。然后,本文对合成的新型吖啶酮类化合物进行了活性评价,竞争性结合STING蛋白的实验结果显示,Typ1-04和Typ3-02可以结合STING蛋白,活性优于化合物12b或与化合物12b相当,且其活性不受STING种属特异性和单核苷酸多态性的影响;水溶性测定实验显示,Typ1-04和Typ3-02的水溶解度分别为化合物12b的1.5倍和29倍。最后,本文分析了新型小分子化合物的构效关系。综上,本文研究得到了具有羧基结构、预测水溶性较好、与不同种属特异性和单核苷酸多态性的STING蛋白直接结合的新型吖啶酮类小分子化合物,为可系统性给药的直接STING激动剂的研究提供了苗头化合物。
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