目的:认知储备的概念用于解释对痴呆相关脑病理损害易感性的个体差异,较高的认知储备能够对抗痴呆的病理改变从而推迟痴呆的发病。目前,认知储备多是以单个或特定时期的相关指标进行评估,关于生命历程认知储备的积累与痴呆症/轻度认知功能障碍关系的研究很少,且脑部病理变化在其中作用也不清楚。本研究主要目的是分析生命历程认知储备与痴呆症和轻度认知功能障碍发病及其转化的关系,探讨脑病理变化在这些关系中的作用。本研究主要目的旨在:1)描述1997-2019美国某社区的轻度认知功能障碍和痴呆症的发病情况,2)估计较高的生命历程认知储备可在多大程度上降低痴呆症的危险,3)分析生命历程认知储备与轻度认知功能障碍发病及其转化的关系,并探讨大脑病理变化在这些关系中的作用。方法:本研究是基于美国芝加哥及伊利诺伊州的以社区为基础的动态队列研究—记忆与衰老项目(Memory and Aging Project,MAP)进行的。该项目从1997年开始招募志愿者,至2019年共招募2155名志愿者作为研究对象进行注册登记和随访。研究对象在注册登记时接受基线调查,包括社会人口学特征和生活行为方式,后者包括不同生命阶段的精神类、认知类及社交类活动,如教育水平、早年、中年和晚年认知活动、晚年社交活动和社交网络等,由此评估生命历程认知储备。在基线调查及随后每年的随访中,研究对象接受全面的临床评估,包括疾病史、神经系统检查、详细的认知功能测试,并评估是否患有和发生痴呆症和轻度认知功障碍。约80%的研究对象死亡后接受了脑部解剖学检测及痴呆症相关的脑病理学评估。通过结构方程评估生命历程认知储备;采用Cox回归模型、竞争风险模型等分析生命历程认知储备与痴呆症和轻度认知功能障碍及其转化为痴呆症风险的关系;用logistic回归模型或线性回归方程分析生命历程认知储备与脑病理变化的关系,并探索脑病理变化在生命历程认知储备与痴呆症/轻度认知功能障碍发病关系中的作用。结果:(1)2155名研究对象在注册登记(基线调查)时的平均年龄为(80.0±7.6)岁,有痴呆症和轻度认知功能障碍患者115例和546例,患病率分别为5.3%和25.3%。2040名非痴呆症的研究对象在随访期间(0.45-21.32年不等)痴呆症和轻度认知功能障碍的发病密度分别为41.1/1000人年和90.5/1000人年,以全美人口为标准的年龄、性别标化发病密度分别为19.7/1000人年和59.3/1000人年;随着年龄的增加,轻度认知功能障碍/痴呆症的发病密度呈逐渐递增的趋势。(2)教育水平、早年、中年和晚年认知活动和晚年社交活动这五个因素最终被纳入到结构方程来评估生命历程认知储备及其得分。随着生命历程认知储备得分的增加,痴呆症的发病风险降低,HR(95%CI)为0.93(0.88-0.97),最高得分组发生痴呆症的风险(HR=0.65,95%CI:0.49-0.84)较最低得分组降低35%。生命历程认知储备除了与可见的脑梗塞(OR=0.52,95%CI:0.33-0.81)有关外,与其他脑病理变化均没有关系。较高生命历程认知储备降低痴呆症发病风险的关系独立于常见的脑病理变化,并且在具有较高阿尔兹海默症病理、可见的脑梗塞和潜在的脑梗塞的人群中,较高生命历程认知储备降低痴呆症发病的关系依然存在。(3)随着生命历程认知储备得分的增加,轻度认知功能障碍(HR=0.95,95%CI:0.92-0.98)及其将来转化为痴呆症(HR=0.92,95%CI:0.86-0.99)的发病风险均降低,生命历程认知储备最高得分组发生轻度认知功能障碍(HR=0.73,95%CI:0.59-0.91)及其将来转化为痴呆症(HR=0.65,95%CI:0.43-0.95)的危险较最低得分组分别降低27%和35%。在认知功能正常队列和轻度认知功能障碍队列中,生命历程认知储备除了与可见的脑梗塞(OR=0.47,95%CI:0.27-0.79)和潜在的脑梗塞(OR=0.40,95%CI:0.17-0.96)有关外,与其他脑病理变化均没有关系。较高生命历程认知储备与轻度认知功能障碍及其转化为痴呆症发病风险的关系独立于常见的脑病理变化,并且在已经出现可见的脑梗塞的人群中,生命历程认知储备降低轻度认知功能障碍转化为痴呆症风险的关系依然存在。结论:研究对象痴呆症和轻度认知功能障碍的发病密度随着年龄的增加呈递增趋势;随着生命历程认知储备得分的增加,痴呆症的发病风险、轻度认知功能障碍及其将来转化为痴呆症的风险降低;这种关系独立于常见的脑病理变化,在已经出现较高阿尔兹海默症病理改变和脑梗塞的人群中,生命历程认知储备降低痴呆症和轻度认知功能障碍及其将来转化为痴呆症风险的关系依然存在。