1,5-苯并二氮杂卓化合物是一类含有两个氮杂原子的苯并七元杂环化合物,以其特殊的结构特点和广泛的生理及药理活性而备受关注。研究表明其具有抗抑郁、抗惊厥、抗焦虑、安眠、消炎止痛等特性,近几年,关于1,5-苯并二氮杂卓化合物抑菌活性的报道也有很多,并且发现多种此类化合物的抑菌活性与成药制霉菌素和盘尼西林的效果相当。因此,1,5-苯并二氮杂卓类化合物的合成及活性研究已经成为有机化学和药学领域的研究热点。本课题组一直致力于1,5-苯并二氮杂卓及其衍生物的设计、合成及抑菌活性研究,合成了多种结构新颖的1,5-苯并二氮杂卓衍生物,并发现部分化合物具有很好的抑菌活性,其中以2-噻唑基-3-乙酯基-4-甲基-1,5-苯并二氮杂卓的抑菌活性最好,其对新生隐球菌的抑菌活性优于标准药物氟康唑,毒性较低,且具有较高的广谱性。因此,本文在上述化合物结构骨架的基础上,保留了3位的乙酯基,设计合成了一系列含有呋喃或噻唑基团的1,5-苯并二氮杂卓类化合物,考察了其抑菌效果,研究其构效关系,旨在筛选出抑菌活性优良的1,5-苯并二氮杂卓类先导化合物。本论文的主要工作具体概括如下:1、合成方法:本文发展了一步(三组分)法合成了25种2-芳杂环取代的1,5-苯并二氮杂卓类化合物。其结构通过核磁氢谱、碳谱、质谱、红外光谱和元素分析等表征得到确证。优化了反应条件,主要以无水乙醇为溶剂,L-扁桃酸为催化剂,在冰水浴(0 o C)条件下进行,提出了可能的反应机理。2、合成及抑菌活性:本文设计合成了25种取代的2-芳杂环-3-乙酯基-4-烷基-1,5-苯并二氮杂卓类化合物,提出了可能的反应机理,通过核磁氢谱、碳谱、质谱、红外光谱和元素分析等表征手段确定其结构正确。此外,采用滤纸片扩散法对所合成的25种1,5-苯并二氮杂卓类衍生物进行体外抑真菌(新生隐球菌标准株、临床株和白色念珠菌)、细菌(金黄色葡萄球菌、大肠杆菌)测试。结果显示,化合物IVg和IVh的抑菌活性最强,且对白色念珠菌的抑菌活性优于标准药物氟康唑,所以化合物IVg和IVh可作为抑制真菌的先导化合物。3、构效关系:宏观分析发现C-2位的2-噻唑基,C-4位的-CH3、-CH2CH3和C-8位的-CH3都是该类化合物抑菌的必需基团;微观分析则采用密度泛函理论法在B3LYP/6-31G基组水平上对所合成的部分化合物进行了构型全优化和量化计算,得到了化合物的最稳定构型和键长、键角、Mulliken电荷分布、分子的最低空轨道(LUMO)能量、最高占据轨道(HOMO)能量及轨道贡献等理论参数。发现N11和C8上的电子云密度越大,化合物的抑菌活性越强,C9和N11对HOMO的贡献越大,C10对LUMO的贡献越大,相应化合物的抑菌活性越强。