唑类药物抑制真菌麦角甾醇合成，由于其低毒高效而广泛应用于临床真菌病的治疗和植物保护。伴随药物的长期使用，真菌对唑类药物的耐药现象日益明显。研究发现:药靶氨基酸序列的改变、药靶及药物外排泵编码基因的过表达是耐药现象产生的主要原因。与此同时，在唑类药物胁迫下，真菌对一些基因（如药靶和药物外排泵编码基因）的转录水平进行适应性的调整也会增强对药物的耐受。　　本研究以模式生物粗糙脉孢菌(Neurospora crassa)为主要材料，发现了转录抑制子CSP-1调控真菌对唑类药物的胁迫响应，对唑类药物的耐受起重要作用。粗糙脉孢菌野生型菌株在酮康唑处理24h后进行RNA-seq检测分析全局转录响应基因的表达差异，发现转录因子CSP-1在药物处理后显著下调（-1.68 folds）。唑类药物敏感性实验显示:与野生型菌株相比，csp-1敲除突变株对药物的耐受性增强。构建获得csp-1组成型高表达菌株，药物敏感性实验显示其对酮康唑的敏感性增强。这表明CSP-1负向调控真菌对唑类药物的敏感性。CSP-1通过与启动子区结合，直接抑制多个基因的表达。通过对其所直接调控的靶基因进行分析，我们发现CSP-1调控一些与唑类药物作用机制及胁迫响应机制相关的基因，其中有的参与麦角甾醇合成（包括药靶基因erg-11）、有的编码激酶（如STK-17、CLN-1）。此外，我们还发现编码药物外排泵CDR4和转录因子ADS-1的基因受CSP-1直接调控。这些基因在药物处理后转录水平上调;csp-1的缺失增强了这些基因对酮康唑的响应，而过表达减弱了它们对酮康唑的响应，说明在酮康唑胁迫下降低csp-1的表达会促进这些基因对药物响应，进而增强对药物的耐受。轮状镰刀霉（Fusarium verticillioides）和烟曲霉（Aspergillus fumigatus）中csp-1同源基因敲除后同样增加对药物的耐受性，暗示CSP-1蛋白在真菌对唑类药物的响应过程中功能保守。COMPLEX(WCC)调控的下游靶基因控制着“evening-specific”钟控基因的表达。我们推测WCC通过调控csp-1的表达也参与到对唑类药物的响应。药物敏感性实验表明wc-1和wc-2敲除突变株对酮康唑的敏感性相较于野生型菌株下降。ChIP-qPCR分析显示:WCC在csp-1基因的启动子区域的富集水平随着酮康唑处理时间的延长而降低，暗示药物处理降低了WCC的转录活性。我们选取WCC转录活性峰值和波谷时刻DD14和DD22进行药物敏感性实验，发现DD22时刻野生型菌块对药物的耐受能力比DD14增强。鉴于DD14和DD22分别对应主观时刻的凌晨和正午，我们发现粗糙脉孢菌、轮状镰刀霉菌和烟曲霉在有光条件下对唑类药物的耐受性明显高于黑暗条件。本研究不仅揭示WCC-CSP-1在粗糙脉孢菌在酮康唑胁迫下转录响应调控机制中的关键作用，还阐明真菌在光照条件下对唑类药物耐受性增强的分子机理。为进一步加强对真菌防治以及开发抗真菌新药提供理论基础。