【摘 要】
：
依折麦布是首个由FDA批准上市具有选择性吸收抑制胆固醇作用的新型口服降血脂药物,比当前其他降脂药具有一定优势。它主要与小肠壁上特异的转运蛋白结合,用来抑制小肠的胆固醇和植物甾醇的吸收,减少肠道里胆固醇转移至肝脏,同时减少储存并尽可能的清除血浆中的胆固醇,从而降低血浆胆固醇水平。作为一线药物被广泛应用于临床治疗,不论是单用或是联合用药（如他汀类药物）,都是降低血脂的最佳选择,该药安全性高,稳定性强,
论文部分内容阅读
依折麦布是首个由FDA批准上市具有选择性吸收抑制胆固醇作用的新型口服降血脂药物,比当前其他降脂药具有一定优势。它主要与小肠壁上特异的转运蛋白结合,用来抑制小肠的胆固醇和植物甾醇的吸收,减少肠道里胆固醇转移至肝脏,同时减少储存并尽可能的清除血浆中的胆固醇,从而降低血浆胆固醇水平。作为一线药物被广泛应用于临床治疗,不论是单用或是联合用药（如他汀类药物）,都是降低血脂的最佳选择,该药安全性高,稳定性强,效果明显,在治疗高血脂症的药物市场中具良好的应用价值。本文将对依折麦布进行小试工艺优化,中试生产,并对工艺路线中可能出现的杂质进行定向合成,研究内容如下:（1）在第二章中,以戊二酸酐和氟苯为原料,经傅克酰基化,生成4-（4-氟苯甲酰基）丁酸（2）,与手性分子发生羟胺缩合,生成（4S）-3-[5-（4-氟苯基）-5-氧代戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮（3）,经手性催化及不对称羰基还原,生成（4S）-3-[（5S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮（4）;以对羟基苯甲醛和对氟苯胺为原料,进行醛胺缩合,生成4-{[（4-氟苯基）亚氨基]甲基}苯酚（5）,与化合物4发生类Mannich加成,生成关键中间体（S）-3-{（2R,5S）-5-（4-氟苯基）-2-（（S）-[（4-氟苯基）氨基]{4-[（三甲基硅基）氧基]苯基}甲基）-5-[（三甲基硅基）氧基]戊酰基}-4-苯基噁唑烷-2-酮（6）,经闭环反应得到依折麦布（1）;对每一步骤进行工艺优化和改进,合成2摩尔收率85.0%,HPLC法测定纯度99.10%;合成3摩尔收率95.0%,纯度98.05%（HPLC）;合成4摩尔收率96.0%,纯度96.66%（HPLC）;合成5摩尔收率为96.0%,纯度99.42%（HPLC）;合成6摩尔收率为63.2%,粗品纯度97.28%（HPLC）,比旋度[α]D20=-34.8°,通过重结晶,精品纯度98.96%（HPLC）;合成1摩尔收率为94.0%,粗品纯度99.08%（HPLC）,比旋度[α]D20=-25.6°,精制后收率为90.7%,精品纯度99.87%（HPLC）;小试总收率为40.1%。（2）在第三章中,对合成5,6,1及产品精制进行工艺放大（投料量1.8 kg出发）,摩尔收率分别为94.0%,55.6%,91.5%,87.5%,四步中试总收率为41.8%,成品纯度99.74%（HPLC）。（3）在第四章中,对工艺路线中可能出现的18个杂质进行定向合成,中试产品依折麦布中有关物质可检测到杂质M、L出现,其相对峰面积均小于0.10%,从光学异构体中检测产物HPLC 99.88%,可检测杂质D为0.04%。本论文研究的中间体、产物以及杂质采用HPLC,MS,FTIR,~1HNMR及旋光仪等进行了表征和测试。论文有图52幅,表43个,参考文献51篇。
其他文献
热带气旋是发生在热带海洋上具有暖心结构的强烈气旋性涡旋。当海面营养盐匮乏时,北半球热带气旋的过境可能会造成叶绿素的大爆发的现象。阿拉伯海作为“21世纪海上丝绸之路”的关键海域,相对于孟加拉湾热带气旋发生频率较少,因而未受到学者的过多关注。本文统计了自1998年至2019年生成于阿拉伯海东南部的热带气旋引起叶绿素爆发的情况,共计14例,有5例引起了叶绿素的爆发。本文以1998 ARB 06、2004
药物的过度使用,可能会导致其在体内积累,从而威胁到人体健康,而药物对生态水质的污染也会给人体健康带来间接威胁。例如,过度使用解热镇痛药对乙酰氨基苯酚（AP）会对人体器官产生不可逆的毒副作用。多巴胺（DA）是一种神经传导物质,在神经元之间起信息传递的作用,DA浓度异常可能引发众多疾病。因此,准确高效的检测水体和身体中生物小分子的含量具有重要意义。电化学法因为具有响应时间短、灵敏度高和操作简单等优点而
卡培他滨是一种嘧啶类化合物,在临床上主要用于治疗乳腺癌、直肠癌、胃癌。论文研究内容分为两部分:1)通过查阅卡培他滨合成工艺相关文献,建立一条收率较高、操作简单、合成周期较短的合成工艺;2)通过分析卡培他滨合成工艺,确定有关物质的可能来源,根据其产生原因设计合成路线,制备出这些有关物质,并对其结构进行鉴定。具体的工作内容如下:第一部分:通过调研文献,设计了一条经过Silyl反应、酰化反应、水解反应三
药物共晶体是指由两种或多种不同分子组成的结晶物质,通常在同一晶格中具有活性药物成分（API）和共晶体形成物（CCF）。药物共晶能在不影响API药理性质的前提下,改善API的物理化学性质。此外,还可以根据药物的不同性质选择不同的CCF来制备共晶,这为药物制剂的开发提供了更广阔的空间。本文尝试通过共晶技术来改善两种抗癌药物帕博西尼和奥拉帕尼的物理化学性质,从而更好的适用于临床。帕博西尼是一种用于癌症治
红树林是我国生态系统的重要组成部分,利用遥感技术对红树林分布进行信息提取己成为监测保护红树林,促进生态可持续发展的重要手段。本文以粤港澳大湾区分布的红树林为研究对象,采用Goole Earth高分辨率遥感影像和Landsat中分辨率遥感影像为实验数据源,使用面向对象的机器学习以及深度学习方法,对研究区域内的红树林进行提取。对比不同算法,选择最优算法,最终生成2000-2020红树林数据集。其中,面
冠心病作为人类健康的头号杀手,中药治疗具有独特优势。作为蒙药的代表药物之一,广枣早在八世纪就已有治疗冠心病的记载。但由于其化学成分复杂、结构多样,对代表该药物特定药理活性的特异功能成分及其相应的作用靶点的研究较少。因此,如何采用先进的技术手段和更科学的方法对抗冠心病中药的活性成分群进行多靶点靶向萃取,并阐明其药效物质基础是很有必要的。本论文首先合成了一种新型磁性纳米微球,根据靶点的不同对微球表面进
杀鲑气单胞菌（Aeromonas salmonicida）是引起鲑鳟鱼类感染疖疮病的主要病原菌,给鲑鳟鱼类养殖造成严重的经济损失。该病原菌的传统检测方法受到时间和地点的限制,建立一种新型快速、方便的杀鲑气单胞菌现场检测方法,在感染早期对该病原菌进行检测对水产养殖业的发展具有重要意义。重组酶聚合酶等温扩增（Recombinase Polymerase Amplification,RPA）技术是在20
2-芳基苯乙胺结构是多巴胺受体激动剂中一个重要片段,是治疗精神分裂症和帕金森病等中枢神经系统疾病的潜在候选药物,此类化合物的合成对探索生物活性物质和药物十分重要。氮丙环开环反应是合成2-芳基苯乙胺衍生物的重要方法,反应通常使用金属做催化剂,芳烃直接作为芳基化试剂,与氮丙环发生开环反应,制备2-芳基苯乙胺衍生物。但已有方法通常使用过渡金属做催化剂,这在药物合成中易引起“金属残留”问题。这些金属长期积
基因毒性杂质常在药物以痕量水平存在,能直接或间接对DNA造成损伤,具有很强的致癌性,需严格控制,对于痕量基因毒性杂质的检测也是当今药物分析研究中的热点课题。本文主要采用GC-MS法和HPLC-MS/MS法,对两种药物中存在的痕量基因毒性杂质进行研究,并建立了相应的检测方法。论文主要包括以下三个部分:第一部分:建立了GC-MS法测定磷酸西格列汀中的基因毒性杂质水合肼含量的检测方法。通过优化色谱条件,
喹啉是一种多功能药效团,存在于多种天然化合物和药理活性物质中,具有广泛的生物活性,是许多合成化合物中的一种特殊骨架。文献调查发现,以喹啉为结构母核,结合各种不同药效团可获得具有突出药理活性的新型衍生物。1,2,4-三嗪类化合物是一类重要的有机含氮杂环化合物,近年来发现其在抗疟疾、抗炎及缓解阿尔茨海默症等方面也具有突出作用,因此,本课题设计以喹啉与1,2,4-三嗪和为先导化合物合成一系列新型喹啉-1