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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种常见的中枢神经系统进行性变性疾病，其主要临床表现为进行性记忆减退和认知障碍。目前临床上缺乏辅助AD早期诊断的特异性生物学标志，也没有有效的防治手段。我们主要在这两方面进行了研究。一、AD早期诊断生物标志的研究目前人们发现AD患者存在多种生物学指标发生异常，但是大多数缺乏特异性或敏感性。近几年研究发现，AD患者存在不同程度的免疫系统功能损伤，而且这种免疫功能紊乱参与了AD的病理发生及发展过程。我们从免疫学角度入手分析了AD病人的若干项免疫学指标，以期寻找到相对特异和敏感的生物学指标，辅助临床对AD的早期诊断，并初步探讨了AD病人免疫功能损伤的可能机制。首先，我们检测了32例AD患者和32例健康对照外周血中细胞因子IL-1β，IL-6，TNF-α和M-CSF的水平。结果显示，AD患者外周血中M-CSF的水平明显高于健康对照者。为了进一步研究AD患者外周血M-CSF高表达的特异性以及其与AD患者痴呆程度间的相互关系，我们分析了180例AD患者、53例血管性痴呆（Vascular dementia，VD）患者和92例健康对照外周血中M-CSF的水平。结果显示，AD患者外周血中M-CSF的水平明显高于VD病人组和健康对照组，而且外周血中M-CSF的水平与AD患者的痴呆程度之间具有明显的正相关性；而VD患者外周血中M-CSF的水平与健康对照组相比则无明显的统计学差异。上述结果表明M-CSF参与了AD的病理发生发展过程并发挥重要作用。其次，我们从AD患者存在免疫功能损伤的角度入手，探讨AD患者免疫功能紊乱的机制。为此，我们检测了187例AD患者、53例VD患者和80例健康对照者外周血单个核细胞（PBMC）经植物血凝素（PHA）活化培养后的端粒酶活性水平。结果显示，AD患者PHA活化的PBMC的端粒酶活性明显高于健康对照组，并且端粒酶活性的水平与AD患者痴呆程度之间具有明显的正相关性；相反，VD患者PBMC的端粒酶活性与健康对照组相比较，没有明显的统计学差异。从AD患者PBMC的增殖实验发现，其增殖能力明显低于健康对照组。由于淋巴细胞端粒酶活性水平的高低反映了其端粒稳定性的情况，所以，这些结果提示AD患者PBMC的端粒存在不稳定性，功能发生障碍，从而激发了细胞端粒酶的活性水平升高。这也许就是造成AD免疫功能损伤的重要机制之一。综上所述，M-CSF在AD的病理发生及发展过程中发挥了重要的作用。PBMC尤其是T细胞端粒的功能障碍可能是造成AD病人免疫功能损伤的重要原因之一。AD病人外周血中M-CSF的水平和PBMC的端粒酶活性可以作为辅助AD早期诊断和监测AD患者免疫功能紊乱的生物学指标。二、AD基因重组疫苗的研究AD的主要神经病理学特征包括海马和大脑新皮质区神经元的弥散性丢失、细胞内神经纤维缠结和细胞外淀粉样蛋白的沉积。淀粉样蛋白沉积斑的主要成分是Aβ（amyloidβpeptides），Aβ是一组由β淀粉样前体蛋白（β-amyloid precursor protein，APP）降解产生的含39～43个氨基酸残基的混合物。目前研究证实，脑组织内Aβ的积聚是AD病理发生的最初原因。AD的其它病理过程包括含tau蛋白的神经纤维缠结的形成等均被认为是由于Aβ的生成与清除之间发生失衡引起的。因此，目前世界上有相当多的科学家均致力于研发能够改善Aβ生成与清除平衡的治疗手段。在本研究中，我们构建了一种霍乱毒素B亚单位-Aβ42基因重组腺相关病毒疫苗（AAV-CB-Aβ42），并采用了多种免疫途径观察了该疫苗对PDAPPV7171转基因小鼠的药效学作用。研究结果显示，该疫苗在体内能够表达霍乱毒素B亚单位与Aβ42肽结合的融合蛋白，该融合蛋白能够刺激机体产生抗Aβ抗体。一次性免疫PDAPPV7171转基因小鼠能够产生长期有效的Aβ特异性IgG，而且能够改善小鼠的记忆和认知行为能力，降低脑组织内Aβ沉积和反应性星形胶质细胞的活化程度。我们的实验结果拓宽了治疗或／和预防AD的方法，为AD的防治提供了新思路。同时，我们的实验结果显示AAV-CB-Aβ42疫苗有望开发成一种新型的、有效的AD防治疫苗。