【摘 要】
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食道癌是常见的消化道肿瘤,全世界每年约有50万人死于食道癌。我国是世界上食道癌高发地区之一,在全国恶性肿瘤死亡总数中占22.34%。目前,针对食道癌的治疗方法有传统的手术治疗、放疗与化疗,但效果均不佳,治疗后的5年生存率较低。近年来,随着对食道癌发生发展机理以及在肿瘤侵袭与转移过程中病理机制的深入研究,越来越多的针对食道癌的分子靶向治疗开始探索临床应用,然而至今尚未得到特异的靶向治疗药物。乳腺癌激
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食道癌是常见的消化道肿瘤,全世界每年约有50万人死于食道癌。我国是世界上食道癌高发地区之一,在全国恶性肿瘤死亡总数中占22.34%。目前,针对食道癌的治疗方法有传统的手术治疗、放疗与化疗,但效果均不佳,治疗后的5年生存率较低。近年来,随着对食道癌发生发展机理以及在肿瘤侵袭与转移过程中病理机制的深入研究,越来越多的针对食道癌的分子靶向治疗开始探索临床应用,然而至今尚未得到特异的靶向治疗药物。乳腺癌激酶（breasttumorkinase,BRK）是一种细胞内非受体型Src相关酪氨酸激酶,在多种肿瘤中均有表达,对肿瘤的发生发展起到重要的作用。BRK通过与多种相关信号分子的共同作用,最终影响肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭与转移。本研究论文通过数据库分析发现,BRK在食道癌细胞中具有较高的表达水平。进一步的分子与细胞生物学实验证明:BRK在食道癌的生长增殖中起着重要的作用,是潜在的食道癌治疗靶标。应用靶向细胞毒筛选策略,我们对实验室已有的BRK小分子抑制剂TM-V-17及其类似物进行了活性评价,发现TM-V-17仍是目前发现活性最佳的BRK抑制剂。虽然TM-V-17单独用药对食道癌细胞抑制效果不佳,但是通过联合用药筛选,我们发现TM-V-17与PI3K-Akt-mTOR通路抑制剂GSK2126458和GDC-0068联合使用时,能够显著抑制食道癌细胞SK-GT-4的细胞生长。通过进一步的分子机理研究,我们发现BRK能够结合并磷酸化HDAC2,激活HDAC2的去乙酰化酶活性,从而影响食道癌细胞的生长和增殖。综上,本论文的研究应用BRK小分子抑制剂TM-V-17,发现了 BRK抑制剂与PI3K-Akt-mTOR通路抑制剂在抑制食道癌细胞增长中的协同作用,初步探索了 BRK在食道癌中的功能和作用机制。该工作为发展食道癌的靶向治疗奠定了基础。
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