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恶性肿瘤(癌)为细胞性病变,它是严重危害人民生命健康的常见病。拓扑 异构酶抑制剂是一类重要的抗肿瘤药物。近年来,作为拓扑异构酶抑制剂的嵌入 剂是一个研究热点。嵌入剂是由平面多芳环体系,以及连接于母核的碱性边链组 成的化合物,母核的平面结构可以嵌入DNA 碱基对之间,而碱性边链在亲和力 和选择性方面起着重要作用。γ-咔啉衍生物是目前研究中的、从天然抗肿瘤活 性物质—鱼藤碱的结构简化而得的嵌入剂。而一些β-咔啉结构天然产物可与拓 扑异构酶结合,但它们并没有稳定DNA-嵌入剂-拓扑异构酶Ⅱ三元复合物的能 力,可能与它们缺少碱性侧链相关。因而,我们设计、改造了一系列天然β-咔 啉衍生物,组成具有碱性边链取代的衍生物。 本文化学合成工作中: 1. 以吡啶为原料,经过氧化、硝化、重排、氨基化合物取代等八步反应, 合成了1-(3-二甲氨丙基)氨基-γ-咔啉衍生物, 对一些合成条件进行了改进。 2. 以丙二酸二乙酯和丙烯氰为原料,经缩合、Raney Ni催化氢化、重排、 DDQ 氧化、氨基化合物取代等八步反应,合成了两个取代的1-氨基-β-咔啉衍 生物。 3. 以1,3-溴氯丙烷和丙二酸酯为起始原料,经Japp-Klingemann反应和 Fischer吲哚重排等反应制备了色胺,它分别与甲醛、乙醛、呋喃甲醛、5-乙酰氧 甲基呋喃甲醛进行Pictet-spengler环合反应合成四氢-β-咔啉,再经过N-酰化保 护、DDQ 氧化、无水肼肼解,合成了四个系列的1-取代-4-氨基-β-咔啉,并进 行了一系列的衍生物合成。总共合成了17个4-氨基-β-咔啉系列化合物,9个 1-甲基-4-氨基-β-咔啉系列化合物,4个1-(呋喃-2-基)-4-氨基-β-咔啉系列化 合物,2个1-(5-羟甲基呋喃-2-基)-4-氨基-β-咔啉系列化合物。 4. 根据逆合成分析,设计了一条国内外未见报道的1,3-二甲基-4-氨基-β -咔啉衍生物的路线。以硝基甲烷与乙醛经缩合、氧化制备硝基丙酮;邻甲苯胺 通过重氮化反应、氧化、水解制备邻溴苯甲醛。把它们作为原料经Hantzsch反 应、氧化、还原、酰化、分子内Goldberg反应,环合得1,3-二甲基-4-乙酰氨基-β- 咔啉,再用浓盐酸处理得1,3-二甲基-4-氨基-β-咔啉。总共合成了七个1,3- 二甲基-4-氨基-β-咔啉衍生物。 5. 设计了一条以吲哚为原料,经Mannish反应等六步反应合成了4-甲基-β -咔啉-1,3-二羧酸二甲酯的反应路线,并将其转化为带有类似上述边链的酰胺化 合物。 7<WP=8> 复旦大学博士论文 本文共合成各种类型的目标化