【摘 要】
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蛋白-蛋白相互作用是蛋白质在生物体中发挥生理作用的一个重要途径。本文围绕蛋白-蛋白复合物体系结合自由能计算这一主题,通过分子动力学模拟等方法,以蛋白残基突变对蛋白-蛋白复合物结合自由能的影响为重点。开展了如下研究工作:1、对组蛋白甲基化结构H4K20me2/53BP1-TTD进行了ASGBIE计算,分析了53BP1-TTD中与组蛋白H4K20me2相互作用的热点残基。通过不同方法研究了53BP1-
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蛋白-蛋白相互作用是蛋白质在生物体中发挥生理作用的一个重要途径。本文围绕蛋白-蛋白复合物体系结合自由能计算这一主题,通过分子动力学模拟等方法,以蛋白残基突变对蛋白-蛋白复合物结合自由能的影响为重点。开展了如下研究工作:1、对组蛋白甲基化结构H4K20me2/53BP1-TTD进行了ASGBIE计算,分析了53BP1-TTD中与组蛋白H4K20me2相互作用的热点残基。通过不同方法研究了53BP1-TTD与H4K20在双甲基化和单甲基化状态下的结合自由能差异,并发现优化去甲基方法的表现较好。此外,通过分子动力学模拟及相应的计算结果分析,发现三甲基化和非甲基化的H4K20与53BP1-TTD结合不稳定,该模拟现象与实验结果一致。2、对第一项工作中提出的优化去甲基方法进行改进,并基于一系列组蛋白甲基化复合物体系,对改进后的该方法进行了系统测试,并与TI方法进行了比较。结果表明:在研究同一体系的不同甲基化程度之间的结合自由能差异时,基于GBOBC model I溶剂化模型的优化去甲基方法的适用性最佳。3、使用ASGB方法分析了SARS-CoV-2-RBD/ACE2、SARS-CoV-RBD/ACE2和RaTG13-RBD/ACE2复合物体系中的热点残基。在分子机制层面解释了SARS-CoV-2-RBD/ACE2体系较SARS-CoV-RBD/ACE2体系和RaTG13-RBD/ACE2体系具有更强的结合自由能的原因,所得的计算结果与实验结果一致。本研究为解释冠状病毒S蛋白与人体ACE2结合的分子机制提供了理论基础。4、通过ASGB方法分析了Alpha、Beta、Gamma和Delta新冠病毒变异体中的5个位于其S蛋白RBD上的残基突变,并在分子机制层面解释了这5个残基突变对SARS-CoV-2/ACE2复合物结合自由能的影响。通过与ASGB-T方法、MM/GBSA方法、TI方法以及机器学习方法比较后,发现ASGB方法最适合研究本类问题。此外,进一步运用ASGB方法分析了Omicron变异体中S蛋白RBD上的8个在上述四种型变异体中未被报道的残基突变。结果表明Q498R、Q493K、E484A、G496S、S477N和N440K这6个残基突变可能提升SARS-CoV-2-RBD/ACE2复合物的结合自由能。本文的计算模拟研究在分子机制层面解释了相应的实验现象,可以给予实验一定的辅助和指导,在一定程度上发展了蛋白-蛋白结合自由能计算方法,并为后续研究提供了基础。
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